Nozioni di base sulla progettazione di dispositivi CIP (CIP = Cleaning in Place = Pulizia in loco), utilizzati nei settori regolamentati da GMP

Figura 1: Schema semplificato di un impianto CIP collegato a un recipiente di processo.

Figura 2: Schema semplificato di un sistema CIP, integrato in un recipiente di processo.

Figura 3: Orientamento consigliato del braccio morto per evitare bolle d'aria e l'inclusione di sporco e impurità.

Figura 4: Profili di velocità per il flusso in una condotta a forma di tubo.

Figura 1: Schema semplificato di una skid CIP collegata a un recipiente di produzione.

Figura 2: Schema semplificato di un sistema CIP integrato nel recipiente di produzione.

Figura 3: Orientamento raccomandato del tubo morto per ridurre al minimo l'entrata di bolle, terra e detriti.

Figura 4: Profili di velocità per il flusso in un tubo.

Nell'industria farmaceutica, biotecnologica, cosmetica e dei dispositivi medici di oggi vengono utilizzati i più svariati metodi per la pulizia degli impianti di processo. Tra le procedure di pulizia si annoverano, tra l'altro, la pulizia con salviette e spazzole o l'impiego di pistole a spruzzo, lavatrici automatiche e sistemi CIP. Questi metodi differiscono sostanzialmente per il processo meccanico applicato alle superfici e per il personale necessario per la loro esecuzione.

Sebbene molte di queste procedure di pulizia validate siano accettate dalle autorità sanitarie di tutto il mondo, un numero considerevole di aziende sta convertendo le proprie procedure di pulizia ai sistemi CIP. Ci sono tre motivi principali per questa conversione: i sistemi CIP sono efficaci, costanti e affidabili.

Già da molti decenni i sistemi CIP sono impiegati nell'industria alimentare. La loro efficacia è stata comprovata in questo settore commerciale molto prima che venissero introdotti nelle aziende farmaceutiche [1, 2]. La capacità di pulizia è costante, poiché sono necessari pochi interventi da parte dell'operatore, si riduce la probabilità di errore umano e viene effettuato un controllo continuo di parametri critici. Per questi e altri motivi, l'uso dei sistemi CIP è diventato una procedura standard, anche nelle strutture regolamentate GMP.

La funzione centrale di un sistema CIP consiste nel raggiungimento della pulizia desiderata senza dover smontare gli impianti di processo. In generale, la pulizia CIP avviene tramite la circolazione di soluzioni detergenti attraverso tubi, pompe, valvole e apparecchi di spruzzo, che distribuiscono il detergente sulle superfici dell'impianto. Le fasi del processo di pulizia possono includere la preparazione della soluzione detergente alla concentrazione prefissata, il riscaldamento della soluzione, la circolazione delle soluzioni detergenti e di risciacquo attraverso tutte le superfici dell'impianto e, infine, l'asciugatura fino al livello di secchezza desiderato.

Vantaggi e sfide della pulizia CIP

I sistemi CIP sono in grado di controllare, monitorare e documentare i parametri critici impiegati nei processi di pulizia automatizzati. Di norma, parametri come tempo, azione, concentrazione del detergente e temperatura (TACT) determinano la pulizia raggiunta durante un ciclo. Il controllo di questi parametri garantisce un’efficace e affidabile performance di pulizia del detergente. Inoltre, nel processo CIP viene generata automaticamente la documentazione del ciclo, fondamentale per la validazione del processo e l’approvazione del lotto di prodotto.

Un ulteriore vantaggio consiste nel fatto che i parametri di pulizia possono essere ottimizzati più facilmente con un sistema CIP. Un ciclo CIP permette di impostare parametri TACT più aggressivi rispetto a quelli possibili con altri metodi di pulizia manuale. Per esempio, si possono usare formulazioni alcaline o acide, più efficaci, anziché i detergenti neutri più sicuri per le applicazioni manuali. Si possono anche applicare concentrazioni e temperature più elevate per ottenere una pulizia più efficace.

Inoltre, i sistemi CIP offrono vantaggi anche per l’operatore e la sicurezza del processo. Per esempio, se gli impianti di processo possono essere puliti senza doverli smontare, si riduce il rischio di esposizione dell’operatore a residui potenzialmente nocivi di farmaci o sostanze pericolose. Si riduce anche il rischio di danni all’impianto, poiché il montaggio e lo smontaggio sono soggetti a errori umani. Se queste operazioni non vengono eseguite correttamente, possono causare malfunzionamenti o danni seri all’impianto. Inoltre, l’impiego di sistemi CIP può eliminare la necessità di far entrare gli operatori all’interno di serbatoi o recipienti per pulire parti affilate come le lame degli agitatori o zone difficili da raggiungere, riducendo così il rischio di infortuni.

Nonostante i minimi svantaggi dei sistemi CIP, alcune aziende manifestano ancora una forte resistenza all’introduzione di questa tecnologia. Uno dei motivi più frequenti è la limitazione fisica degli impianti di processo. Non tutte le apparecchiature di produzione possono essere completamente pulite sul posto senza modifiche tecniche. Anche con le modifiche, potrebbero essere necessarie pulizie “off-site”, che comportano tempi e costi. Un impianto CIP deve superare un processo di qualificazione, che richiede tempo e risorse. Inoltre, il software e l’hardware necessari possono essere complessi e devono essere adattati alle specifiche di ogni processo. Non esiste una soluzione universale applicabile ovunque. Di conseguenza, l’implementazione di un sistema CIP richiede un investimento iniziale in acquisto, installazione e qualificazione, prima di poter operare in ambienti regolamentati GMP [3].

Quando un’azienda decide di investire in un sistema CIP, queste linee guida di progettazione possono aiutarla a ottimizzare l’efficienza operativa e l’efficacia della pulizia.

Impianti CIP e impianti compatibili CIP

Un sistema CIP comprende impianti e/o componenti utilizzati per la pulizia in loco. Questi sistemi possono essere completamente o parzialmente automatizzati, per minimizzare l’intervento umano. Possono essere installazioni fisse o sistemi portatili, destinati alla pulizia di più parti di impianto sulla stessa linea di produzione. In Figura 1 è mostrato un esempio di impianto CIP fisso collegato a un impianto di produzione. I sistemi CIP possono anche essere integrati concettualmente e strutturalmente nell’impianto stesso. In Figura 2 si vede un grande recipiente che contiene tutte le componenti necessarie per eseguire una pulizia senza l’uso di un sistema CIP separato. Tutte le fasi di pulizia, in particolare la preparazione e il riscaldamento della soluzione detergente, vengono eseguite nello stesso recipiente.

Materiali di costruzione

I materiali utilizzati per impianti GMP devono essere facili da pulire, offrire protezione dalla corrosione e non reagire con le condizioni di processo o di pulizia. Le superfici devono avere un aspetto liscio e essere realizzate con materiali idonei al processo. La struttura principale dell’impianto è costituita principalmente da acciaio inossidabile (categoria 304 o 316), oltre a vetro, Hastelloy o altri materiali resistenti alla corrosione. Le guarnizioni e le valvole sono realizzate in plastica ed elastomeri compatibili con l’applicazione prevista.

Per facilitare la pulizia, le superfici non devono presentare graffi, crepe, incrostazioni o altri difetti. Superfici levigate con una rugosità ≤ 1,6 µm sono state specificamente richieste dall’industria biotecnologica per facilitare la pulizia [4]; tuttavia, studi recenti indicano che la capacità di pulizia delle superfici è influenzata più dai difetti superficiali che dalla rugosità stessa [5].

Impianto di tubazioni e connessioni di processo

Le saldature sono preferibilmente utilizzate per collegare i sistemi di tubazioni destinati al trasporto di soluzioni di prodotto e di pulizia. Una saldatura eseguita correttamente non presenta crepe eccessive, depressioni, disallineamenti o deformazioni superficiali che potrebbero favorire la corrosione del componente. Per connessioni temporanee, utilizzate per manutenzione o modifiche di processo, sono comunemente accettate le connessioni a fascetta, note nelle installazioni sanitarie, per collegare due estremità simili con un anello elastomerico al centro. Per applicazioni ad alta pressione sono state sviluppate varianti di queste connessioni a fascetta. È da evitare l’uso di flange o connessioni a eccentrico, poiché il materiale di tenuta potrebbe non aderire correttamente e si potrebbero accumulare depositi nell’area della guarnizione.

Le valvole a membrana e a stantuffo sono le soluzioni più consigliate e considerate adeguate nel settore sanitario. Per altri tipi di valvole (a sfera, a saracinesca e a farfalla) esiste il rischio di contaminazione, poiché sporco e impurità si accumulano nelle tenute a spillo e nelle fessure, rendendo difficile la pulizia in loco. Le valvole a sfera, impiegate nella produzione di principi attivi farmaceutici, sono generalmente posizionate sul fondo di grandi recipienti, per resistere a elevate pressioni. Durante l’installazione di una valvola a sfera, il processo di pulizia deve includere istruzioni specifiche per la smontatura e il controllo visivo della valvola al termine del ciclo CIP. Potrebbero essere necessari ulteriori passaggi di pulizia manuale e prelievi di campioni per verificare la pulizia.

Valvole a corpo morto, morsetti a tubo e pompe

I corpi morti sono zone di un sistema di tubazioni in cui possono ristagnare liquidi o gas e dove durante la pulizia non si verifica il ricircolo dell’acqua. Per motivi di sicurezza, i corpi morti devono essere ridotti o, se possibile, evitati nelle tubazioni CIP. Microorganismi e contaminanti si accumulano nelle sezioni di tubazione con corpi morti e nelle depressioni, e possono ricontaminare il sistema dopo un certo tempo. Rami morti nel sistema di tubazioni sono inaccettabili, a meno che non siano ispezionabili e prelevabili per verificare la pulizia. Rami e T-stücke devono essere posizionati orizzontalmente. La loro lunghezza non deve superare 1,5 volte il diametro della tubazione. In Figura 3 è mostrato un esempio di corpo morto con l’orientamento raccomandato.

Il sistema di tubazioni viene pulito efficacemente facendo circolare la soluzione detergente a una portata tale da creare condizioni di flusso turbolento. In generale, le portate CIP sono molto più alte rispetto a quelle utilizzate nei processi di produzione. Un parametro, chiamato numero di Reynolds (Re), viene usato per determinare se il flusso è laminare o turbolento. Questa grandezza senza unità di misura descrive il profilo di velocità previsto per un fluido che fluisce sotto determinate condizioni. Per un fluido che scorre in una tubazione, Re si calcola come segue:

Re = D × V × ρ / μ

Dove D è il diametro della tubazione, ρ la densità del fluido, V la velocità caratteristica del fluido e μ la viscosità. Re superiore a 4000 porta a turbolenze, che generano vortici e turbolenze che contribuiscono a esercitare effetti meccanici sulle pareti della tubazione [6]. I vortici casuali sono preferibili rispetto al movimento lento e costante del fluido, poiché favoriscono il mescolamento e aiutano a eliminare il deposito di contaminanti di processo (Figura 4). La maggior parte dei progettisti di sistemi CIP raccomanderebbe una velocità di circa 1,5 metri al secondo per soluzioni acquose, per spostare i gas, attraversare i corpi morti e riempire le tubazioni verticali e discendenti.

Per i condotti di scarico orizzontali si prevede una pendenza tra 0,5 e 1 cm per metro di tubazione. La pendenza deve essere direzionata verso i punti di scarico.

Le pompe devono essere pulite all’interno del sistema di tubazioni. Se una pompa non è necessaria nel ciclo CIP, il flusso può essere deviato tramite un bypass. In generale, le caratteristiche igieniche di una pompa dipendono dai materiali usati per la camera della pompa e le tenute. Con alcune eccezioni, le pompe in genere sono dotate di un meccanismo di tenuta sulla girante rotante. La maggior parte delle pompe igieniche ha sistemi di tenuta esterni alla zona di contatto con il prodotto, con elastomeri minimamente esposti al prodotto e alla soluzione detergente.

Serbatoi, componenti interni e altri apparecchi

Le sostanze farmaceutiche possono essere lavorate in vari tipi di recipienti, tutti con forme, dimensioni e configurazioni diverse. Se devono essere puliti sul posto, i serbatoi di processo devono avere un cono superiore e un fondo che consenta lo scarico del liquido. Fondi piatti, raramente usati in ambito farmaceutico, devono essere dotati di aperture di scarico sul fondo o sui lati. Se si usano aperture laterali, queste devono trovarsi sotto la parete laterale e il serbatoio deve avere una pendenza verso lo scarico. Per ottenere buoni risultati, il liquido deve essere scaricato con la stessa portata con cui entra. Questi principi devono essere rispettati anche per i serbatoi CIP.

Per l’uscita inferiore di un recipiente, di norma, è richiesta una valvola di ritegno per evitare il vortice (Vortex). Le valvole più comuni sono quelle a disco o a X. Entrambe sono semplici da pulire sul posto.

Per il design delle ugelli, devono essere seguite le stesse linee guida del settore sanitario, già trattate per le tubazioni. Il rapporto lunghezza/diametro deve essere circa 1,5, e l’ugello dovrebbe essere preferibilmente posizionato in alto sul recipiente. Dispositivi di scarico come le valvole di sicurezza, i tubi di immersione, gli ugelli o le lame di rotazione rappresentano una sfida aggiuntiva per il processo di pulizia, poiché impediscono alla soluzione spruzzata di raggiungere le zone più remote delle pareti del recipiente. Quando sono presenti questi componenti meccanici, potrebbero essere necessari ugelli supplementari per raggiungere zone di ombra o punti di difficile accesso.

Per i disegni delle ugelli, devono essere seguite le stesse linee guida del settore sanitario già discusse per le tubazioni. La lunghezza dell’ugello non deve superare 1,5 volte il diametro della tubazione, e preferibilmente deve essere posizionato in alto sul recipiente. Le apparecchiature di scarico come le valvole di sicurezza, i tubi di immersione, gli ugelli o le lame di rotazione rappresentano una sfida aggiuntiva per il processo di pulizia, poiché impediscono alla soluzione spruzzata di raggiungere le zone più remote delle pareti del recipiente. Quando sono presenti questi componenti meccanici, potrebbero essere necessari ugelli supplementari per raggiungere zone di ombra o punti di difficile accesso.

Apparecchi di spruzzo

I recipienti vengono puliti efficacemente distribuendo le soluzioni detergenti tramite apparecchi di spruzzo. Sono disponibili diverse tipologie di apparecchi di spruzzo, tra cui dispositivi statici come sfere spray, tubi e perline spray, e dispositivi dinamici che ruotano su più assi. Gli apparecchi di spruzzo possono coprire grandi superfici di recipienti, tramogge di riempimento, condotte di ventilazione e tubazioni con diametro superiore a 20 cm. Nei recipienti, gli apparecchi statici dirigono la soluzione fino alla sommità del recipiente, da dove si distribuisce a cascata lungo le pareti. Al contrario, gli apparecchi dinamici operano a pressioni relativamente alte e possono ruotare a diversi angoli per trattare le superfici.

Tutti gli apparecchi di spruzzo CIP devono avere aperture di uscita che consentano la pulizia automatica dell’apparecchio stesso. È consigliabile effettuare ispezioni regolari per assicurarsi che le aperture di spruzzo non si ostruiscano con particelle e impurità, che potrebbero compromettere il getto e la pressione del nebulizzatore.

La portata necessaria per ottenere un effetto di spruzzo e cascata corretto è stata determinata ed è di 31,1 l/min per metro di circonferenza del recipiente in un contenitore verticale e di 10,2 l/min per metro quadrato di superficie in un contenitore orizzontale. Pannelli deflettori, tubi di immersione, ugelli o lame di rotazione all’interno di un recipiente rappresentano una sfida aggiuntiva per il processo di pulizia, poiché impediscono alla soluzione spruzzata di raggiungere le zone più remote delle pareti. In presenza di questi componenti meccanici, potrebbero essere necessari ugelli supplementari per raggiungere zone di ombra o punti di difficile accesso.

Varie tipologie di lame di rotazione sono disponibili per ogni esigenza nel processo produttivo. Le lame inclinate possono essere pulite con gli apparecchi di spruzzo del recipiente. Per altri tipi di lame, come gli agitatori Rushton, potrebbe essere necessario installare apparecchi di spruzzo sotto l’impeller per garantire una pulizia accurata. Altre opzioni di pulizia delle pale prevedono l’immersione delle parti in soluzione detergente o l’installazione di sistemi di rotazione meccanica per facilitare la rimozione dello sporco.

Le condotte di scarico, i condensatori, le tramogge di ingresso/uscita e tutte le altre apparecchiature vengono pulite più efficacemente mediante spruzzo diretto con soluzione CIP. Gli ugelli di spruzzo collegati a tubi permanenti o semi-permanenti vengono utilizzati per spruzzare verso l’alto e trasversalmente, creando film di caduta che trascinano le impurità.

I sistemi di trasferimento sono fondamentali nei sistemi CIP. Si tratta di piastre metalliche con ugelli che collegano più tubazioni. Sono usati per alimentare e modificare il flusso delle soluzioni di pulizia attraverso diverse tubazioni CIP collegate a più parti dell’impianto. Un cosiddetto “jumper” o curva a U del sistema di trasferimento aiuta a separare i flussi di diverse sostanze, riducendo il rischio di contaminazione crociata.

Sviluppo del ciclo CIP e validazione per applicazioni GMP

Una volta progettato accuratamente, un sistema CIP deve essere testato. La qualificazione delle apparecchiature deve essere completata con successo prima di mettere completamente in funzione il sistema CIP. La qualificazione dell’installazione (IQ), quella delle operazioni (OQ) e quella del computer (CQ) costituiscono una buona base per garantire che tutte le componenti CIP siano installate e funzionino come previsto.

Oltre ai test meccanici, è importante definire le fasi del ciclo e le formulazioni di pulizia più efficaci. Studi preliminari di validazione aiutano a stabilire i detergenti e i parametri di ciclo da usare. Un programma CIP standard può includere:

1. Risciacquo e svuotamento singolo per rimuovere la maggior parte dello sporco
2. Fase di pulizia con circolazione di detergente alcalino
3. Breve risciacquo con acqua per rimuovere il detergente alcalino
4. Risciacquo acido circolante
5. Risciacquo con acqua per rimuovere il detergente acido
6. Risciacquo finale con acqua di alta qualità e successivo svuotamento
7. Asciugatura tramite calore o risciacquo con azoto

Durante la validazione, si dimostra che una serie di passaggi e parametri porta costantemente ai risultati attesi. È necessario predisporre un protocollo interno verificato e approvato, che includa obiettivi, metodologia e criteri di accettazione. La validazione deve seguire il protocollo, e tutti i dati generati devono essere raccolti e allegati al rapporto finale di validazione. Sul mercato sono disponibili numerosi manuali e materiali formativi utili per sviluppare protocolli e procedure di pulizia cGMP [7].

Utilizzare tutte le risorse disponibili per la progettazione CIP

La progettazione di un processo CIP efficace dipende dall’identificazione corretta delle componenti dell’impianto e dalla conoscenza di come queste possano favorire o ostacolare una pulizia efficace. È più facile comprendere i requisiti di progettazione e implementazione di un processo affidabile e efficace di pulizia in loco (CIP) se si hanno a disposizione queste linee guida. Possono essere utili per i dipartimenti di qualità, ingegneria e produzione, offrendo un riferimento per valutare gli aspetti di un sistema CIP ideale.

Si precisa tuttavia che i progetti di impianti CIP sono molto più complessi di quanto descritto e, di norma, richiedono competenze specialistiche per garantire che tutti gli aspetti del processo siano coperti. I principi qui illustrati, anche se supportati da fonti pubblicate, non sostituiscono le raccomandazioni e le consulenze di produttori e progettisti esperti, che possono offrire assistenza pratica e economica durante le ispezioni sul campo. È consigliabile sfruttare appieno le competenze esistenti, risparmiando tempo, risorse e problemi a lungo termine.

Riferimenti bibliografici

1. Seiberling, D.A. Clean-In-Place for Biopharmaceutical Processes. Informa Healthcare USA, Inc. 2008.
2. Seiberling, D.A e J.M. Hyde. Pharmaceutical Process Design Criteria for Validatable CIP Cleaning. Cleaning Validation an Exclusive Publication by the Institute of Validation Technology. Maggio 2005, pp 123-150.
3. PE 009-7. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Part II). Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). Settembre 2007, pp 1-45.
4. EN 13311-1. Biotechnology – Performance Criteria for Vessels Part 1: General Performance Criteria. Marzo 2001, pp 1-13.
5. Riedewald, F. Bacterial Adhesion to Surfaces: Influence of Surface Roughness. PDA journal of Pharmaceutical Science and Technology. 60 (3). Maggio-Giugno 2006, pp 164-171.
6. Perry, R.H., D.W, Green. Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. McGraw-Hill. 8a edizione. 2008, Sezione 6, pp 1-56.
7. LeBlanc, D.A. Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. CRC Press. 2000.
8. Cerulli, G.J., J.W. Franks. Making the Case for Clean in Place. Chemical Engineering. Febbraio 2002, pp 78-82.
9. Chisti Y., M. Moo-Young. Clean-in-place for industrial bioreactors: design, validation, and operation. Journal of Industrial Microbiology. 13. 1994, pp 201-207.
10. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 1. Cleanroom Technology. Ottobre/Novembre 2008, pp 18-20.
11. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 2. Cleanroom Technology. Dicembre 2008/gennaio 2009, pp 21-23.
12. Verghese G., P. Lopolito. Cleaning Engineering and Equipment Design. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, ed. P. Pluta, pubblicato da DHI Publishing e dalla Parenteral Drug Association. Capitolo 8. 2009, pp 123-150.

Sull’autrice

Elizabeth Rivera è una specialista nel servizio clienti tecnico presso la STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Può essere contattata via e-mail all’indirizzo erivera@steris.com.