Aktuelle Änderungen auf regulatorischen Gebieten 2012

In Deutschland
Änderungsentwurf zum Arzneimittelgesetz (AMG)
Das Bundesministerium hat einen Gesetzentwurf vorgelegt, mit dem das AMG aber auch diverse andere arzneimittelrelevante Vorschriften geändert werden sollen. Wesentliche Neuerungen sind nicht enthalten, da es sich überwiegend um Anpassungen an bekannte Forderungen aus EU- Richtlinien handelt. Die 12 Artikel des Gesetzentwurfs beschäftigen sich mit den folgenden Bereichen:

• Arzneimittelgesetz
• Apothekengesetz
• Betäubungsmittelgesetz
• Heilmittelwerbegesetz
• Bezeichnungsverordnung
• Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhandelsbetriebe
• GCP- Verordnung
• AMG-Anzeigeverordnung
• Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
• Medizinprodukte- Gesetz
• DIMDI- Arzneimittelverordnung

Diverse Änderungen in den genannten Bereichen besitzen allerdings Einfluss auf GMP und GDP und sind deshalb zu beachten:

• Gefälschte Arzneimittel
• Gefälschte Wirkstoffe
• Kennzeichnung von Arzneimitteln
• Sicherheitsmerkmale für Arzneimittel
• Notifikationsverfahren für Arzneimittel
• Sera
• Erklärung zu Wirkstoff- GMP bei den Zulassungsunterlagen
• Hilfsstoffe
• Lieferantenqualifizierung
• Qualifizierung von Arzneimittelgroßhändlern
• Arzneimittelvermittlung
• Wegfall der Bezeichnungsverordnung

International
ICH-Guidelines
Die Quality Implementation Working Group hat zu aktuellen ICH- Guidelines Erläuterungen veröffentlicht, die die Umsetzung und Interpretation dieser Richtlinien für Anwender aus Industrie und Behörden erleichtern sollen. Ein aktuelles Dokument erläutert spezielle Fragen zu Quality by Design (QbD). Großer Wert wird auf die Erläuterung von Begriffen im Zusammenhang mit Quality Risk Management und der Praxis der Risikobewertung gelegt. Dazu folgen Einzelheiten zur Anwendung und Vorgehensweise sowie des Umfangs in der Praxis der Risikobewertung.
Im weiteren Teil des Dokumentes werden Details wie Chargenfreigabe, QbD in der Zulassung, Modelle für QbD-Studien sowie Vorgehensweise bei Prozessvalidierung unter Berücksichtigung der Grundprinzipien der Guidelines Q8 und Q10 erläutert.

Neues von der World Health Organization (WHO)

Die WHO hat als Resultat einer Tagung einen neuen und sehr umfangreichen Technical Report veröffentlicht, der viele Klarstellungen zu technischen Fragestellungen in Zusammenhang mit der Herstellung von Arzneimitteln enthält. Der Report ist in 15 Anhänge gegliedert, von denen sich allerdings nur ein Teil mit GMP-relevanten Fragen beschäftigt. Er vermittelt den Eindruck, dass die WHO sich zu einem Bindeglied für die internationale Harmonisierung entwickeln möchte.

Einige allgemeine Änderungen bei WHO-GMP sind:

• Das Freigabe-Procedere für die von der WHO charakterisierten und vertriebenen Referenzstandards wurde verändert, und damit beschleunigt sowie an die europäischen Standards angepasst.
• Der GMP-Leitfaden wurde um das Kapitel Product Quality Review ergänzt und das Grundprinzip einer Quality Unit, bestehend aus Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung, eingeführt. Auch hier erfolgte eine Anpassung an die Vorgaben der EU und FDA.
• Zusätzlich zu dem mit dem EU-GMP-Leitfaden übereinstimmenden Site Master File wird ein Laboratory Information File mit wesentlich ausführlicheren Angaben zu Ausrüstung und Aktivitäten eines Prüflabors enthalten.

Weitere vier der Annexe des Technical Reports enthalten allerdings umfangreichere und GMP-relevante Änderungen:

Good Practices for Pharmaceutical Microbiology Laboratories
Die WHO hat ihre Good Practices for pharmaceutical quality control laboratories durch besondere GMPs für mikrobiologische Kontolllabore ergänzt. Die beschriebenen Anforderungen orientieren sich insbesondere an denen der Regelwerke der EU und der FDA mit folgenden Anwendungsbereichen:

• Sterilitätstest
• Nachweis, Isolierung, Identifizierung und Qualifizierung von Mikroorganismen in Produkt und beim Umgebungsmonitoring
• Endotoxinbestimmung
• Assays mit mikrobiologischenTestsystemen

Das Regelwerk ist in 12 detaillierte Kapitel sowie fünf Appendices gegliedert und basiert auf praxisnahen und wissenschaftlichen Grundlagen.

Supplementary Guidelines on GMP`s for HVAC-Systems for non-sterile Pharmaceutical Dosage Forms
In einem Annex zu ihrem Technical Report hat die WHO allgemeine Prinzipien ihres GMP-Leitfadens für HVAC-Systeme bei der Herstellung nicht-steriler Arzneiformen veröffentlicht. Für gefährliche Produkte gelten diese allerdings nicht, da hierfür besondere eigene Regeln bestehen.
Alle Maßnahmen sollen dem Schutz von Personal, Produkt sowie Umwelt dienen. Die tatsächlichen Erfordernisse für ein angemessenes HVAC-System sind nach risikobasierten Grundsätzen festzulegen.
Hieraus ergeben sich Anforderungen an:

• Festlegung der Raumklasse
• Art der Luftfiltration, Temperatur und Luftfeuchte
• Luftwechselraten
• Luftströmung
• Anordnung der Schleusen, Druckdifferenzen
• Staub- und Umweltschutz

Es werden detaillierte Vorgaben gemacht bzgl. der Einteilung der Reinraumklassen, der Art der zu verwendenden Filter, Anordnung von Räumlichkeiten sowie Inbetriebnahme und Qualifizierung.
Insgesamt gehen die beschriebenen Anforderungen erheblich über die des EU-GMP-Leitfadens aber auch über die der FDA hinaus, wobei besonders der geforderte Einsatz von High Efficiency Particulate Air (HEPA)-Filtern für Bereiche zur Herstellung nicht-steriler Arzneiformen auffällt und fachlich wohl nicht zu begründen sein dürfte.

WHO Guidelines on Transfer of Technology in Pharmaceutical Manufacturing
Ein weiterer Annex zum Technical Report der WHO beschäftigt sich mit dem Technologie-Transfer von Produktionsprozessen und den damit verbundenen analytischen Methoden für Arzneimittel. Die Herstellung von Wirkstoffen ist nicht mit einbezogen.
Da die zuständigen Organisationen in Europa und USA bisher keine oder kaum regulatorische Forderungen im Zusammenhang mit Technologie-Transfer aufgestellt haben, ist die vorgelegte Guideline die erste offizielle Sammlung von hierbei zu beachtenden Prinzipien.
Naturgemäß kann diese Sammlung keine sehr detaillierten Vorgaben enthalten, da die Anforderungen stets dem Einzelfall angepasst werden müssen. Einige grundsätzliche Prinzipien sind allerdings zu beachten:

• Der Technologie-Transfer betrifft übergebenden und übernehmenden Partner gleichermaßen und muss durch eine schriftliche Vereinbarung geregelt werden.
• Es sind ein Projekt- und ein detaillierter Transferplan zu erstellen, wobei die Prinzipien des Risikomanagements zu berücksichtigen sind.
• Die Fähigkeiten beider Parteien müssen vergleichbar sein und evtl. Defizite geprüft werden.
• Der Ausbildungsstand des Personals muss vergleichbar sein oder durch Schulung angepasst werden.

Für die zu beachtenden Voraussetzungen innerhalb der einzelnen Bereiche des übernehmenden Betriebes enthält die Guidance wichtige Details und stellt damit sicherlich eine wertvolle Orientierungshilfe dar, zumal wohl damit zu rechnen ist, dass die Behörden der EU und USA auf diesem Gebiet nicht untätig bleiben werden.

WHO Guidance for Storage and Transport of time- and temperature-sensitive Products
Diese in ihrem Annex 9 veröffentlichte Guidance ist nicht als übergeordnetes Regelwerk zu den nationalen Regularien von GMP, GDP und GSP anzusehen, die Vorrangstellung behalten müssen. Es ist an Behörden, Logistiker/Transporteure und Mitarbeiter von Apotheken/Heilberufen gerichtet. Sie enthält sowohl obligatorische als auch nur wünschenswerte Vorgaben, die sehr detaillierte Anforderungen an alle Aspekte von Lagerung und Transport der betroffenen sensiblen Produkte enthalten wie:

• Anforderungen an Transportbehälter und Transportfahrzeuge
• Mess- und Regelgeräte sowie deren Qualifizierung
• Räume
• Dokumentation
• Notfallmaßnahmen

Insgesamt stellt das Regelwerk eine bis auf wenige zu ergänzende Aspekte eine nahezu vollständige Zusammenfassung der Anforderungen an Lagerung und Transport dieser sensiblen Produkte nach dem gegenwärtigen Stand der