Tra tra GMP e desiderio di figli

Figura 5: Embriolab con postazione di ICSI e trasferimento (Fonte: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)

Figura 4: Labor di ovociti (Fonte: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)

Figura 6: Postazioni di lavoro ICSI (come area TAV) e banconi IVF (fonte delle figure 6–12: ZERM)

Figura 7: Banchi di lavoro IVF (Fonte: ZERM)

Figura 3: Laboratorio di Andrologia (Fonte: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)

Figura 8: Area di trasferimento con passaggio (Fonte: ZERM)

Figura 9: Laboratorio di andrologia (Fonte: ZERM)

Figura 10: Sollevamento materiale a puntino (Fonte: ZERM)

Figura 11: Camera di carico (Fonte: ZERM)

Figura 12: Deposito criogenico

Dipl.-Ing. (FH) Claudia Pachl, VALTEC

Reinraumtechnik nel settore della Riproduzione Assistita (ART) è un argomento molto dibattuto. Regolamentata dalla legge sui farmaci (AMG) e dal Regolamento sulla produzione di farmaci e principi attivi (AMWHV), ma comunque non paragonabile ad altri tessuti o addirittura alla produzione di farmaci, l'utente – i centri di fertilità e gli studi medici – si trova spesso senza una risposta chiara. La tecnologia dei cleanroom e la riproduzione assistita, a prima vista, sono difficilmente compatibili tra loro. Tuttavia, ci sono diverse opzioni e margini di manovra che, se usati saggiamente, possono portare a un sistema di valore e affidabile per gli utenti e le pazienti.

La tecnologia dei cleanroom trova applicazione ovunque particelle aerotrasportate abbiano un impatto dannoso, di norma, sul prodotto in fase di produzione e sui processi di produzione correlati. La produzione di semiconduttori, la tecnologia ottica e laser, l'aerospaziale – tutto ciò non sarebbe possibile senza cleanroom e tecnologia dei cleanroom. Ma anche nell'industria alimentare, biotecnologia, dispositivi medici e farmaci, sono fondamentali ambienti controllati e puri – a seconda dei processi di produzione, delle esigenze del prodotto e dell'uso. Oltre alle particelle aerotrasportate, qui gioca un ruolo importante anche il numero di microrganismi.

Senza la tecnologia dei cleanroom, non ci sarebbero smartphone, affettati di formaggio duraturi e farmaci (anche salvavita in caso di emergenza), per citarne alcuni esempi. Oltre a proteggere l'utente – cliente o paziente – e il prodotto stesso, la tecnologia dei cleanroom funge anche da protezione per le persone coinvolte nella produzione e per l'ambiente.

Un altro settore in cui negli ultimi anni si è intensificato l'interesse per l'applicazione della tecnologia dei cleanroom sono le tecniche di riproduzione assistita (ART), spesso chiamate semplicemente fecondazione artificiale. Poiché questo contributo non intende approfondire le diverse tecniche e metodi nel vasto campo dell'ART – ad esempio, fecondazione in vitro (FIV), inseminazione intrauterina (IUI) o iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) – si utilizzerà il termine ART in modo generico, indipendentemente dal metodo applicato. Il focus di questo contributo è l'analisi di quanto l'applicazione della tecnologia dei cleanroom nel settore ART possa essere utile o dannosa. Questo argomento è infatti oggetto di dibattito tra utenti, esperti e autorità.

Fondamenti legali

Nel settore ART è necessario considerare una vasta gamma di leggi e regolamenti:

La legge sui farmaci

Gli studi di fertilità e i centri di fertilità necessitano di un'autorizzazione da parte dell'autorità regionale competente ai sensi degli §§ 20 b e c della legge sui farmaci (AMG) [1], per poter svolgere attività nell'ambito di trattamenti di fertilità. La § 20 b disciplina il prelievo di tessuti e le analisi di laboratorio, la § 20 c tratta la manipolazione, conservazione, verifica, stoccaggio e commercializzazione di tessuti o preparati di tessuti.

Qui si trovano anche indicazioni sulla persona qualificata e le sue qualifiche richieste, sulla richiesta di personale qualificato e sui locali e strutture idonei per le attività previste. Inoltre, l'AMG include anche l'indicazione sull'applicazione delle Buone Pratiche di Settore (GFP) e sulla considerazione dello stato attuale della scienza e della tecnologia nella manipolazione, inclusa l'etichettatura, la conservazione e lo stoccaggio, nonché la verifica. Infine, si fa riferimento a un sistema di gestione della qualità (QMS) secondo i principi della GFP, che deve essere mantenuto costantemente aggiornato.

Regolamento sulla produzione di farmaci e principi attivi

Nel Regolamento sulla produzione di farmaci e principi attivi (AMWHV), la Sezione 5a [2] disciplina le norme speciali per le strutture di prelievo e tessuti e per i laboratori di donatori di tessuti. Per quanto riguarda il focus di questo contributo, è particolarmente interessante l'articolo 36 – "Manipolazione, conservazione e stoccaggio da parte della struttura di tessuti". In esso si legge al paragrafo (2):

"Le locali di esercizio e le attrezzature secondo l'articolo 5 e le misure igieniche secondo l'articolo 6 devono essere idonee a proteggere le caratteristiche del tessuto necessarie per il suo utilizzo e a minimizzare il rischio di contaminazione, in particolare microbiologica, durante la manipolazione e il trattamento:"

"Nell'ambiente in cui i tessuti sono manipolati o trattati, devono essere adottate condizioni di qualità dell'aria e di pulizia stabilite. L'efficacia di queste misure deve essere validata e monitorata."

"Se i tessuti, ai sensi del punto 1, non sono sottoposti a un processo di inattivazione o sterilizzazione, durante la manipolazione o il trattamento è richiesto un livello di purezza dell'aria in termini di microrganismi e particelle, corrispondente alla Classe A secondo la definizione della linea guida EU-GMP, Allegato 1 (pubblicata il 12 marzo 2008, BAnz. S. 1217), con un ambiente di fondo adeguato alla manipolazione del tessuto, che corrisponda almeno alla Classe D secondo l'Allegato 1 della linea guida." [2]

Da questa normativa emerge chiaramente la richiesta di una classe di purezza A con un ambiente di fondo almeno D, secondo la linea guida EU-GMP [3], riguardo particelle e microrganismi. Sono previste le seguenti eccezioni:

"Le condizioni ambientali possono essere derogate se"

a) si applica un procedimento validato di inattivazione dei microrganismi o di sterilizzazione finale, oppure
b) si dimostra che l'esposizione a un ambiente di Classe A ha effetti dannosi sulle caratteristiche richieste del tessuto, oppure
c) si dimostra che il modo di utilizzo del tessuto nel ricevente comporta un rischio di trasmissione di infezioni batteriche o fungine inferiore rispetto alla trasplantazione di tessuti, oppure
d) tecnicamente non è possibile eseguire il procedimento richiesto in un ambiente di Classe A.

È necessario dimostrare e documentare che l'ambiente scelto garantisce la qualità e la sicurezza richieste del tessuto o del preparato, considerando almeno lo scopo d'uso, il tipo di utilizzo e lo stato immunitario del ricevente o della ricevente.” [2]

Poiché le cellule germinali nel settore delle tecniche di riproduzione assistita non possono essere sottoposte a processi di inattivazione o sterilizzazione, i requisiti fondamentali riguardanti le condizioni ambientali sono chiaramente definiti. La deroga descritta al punto a) di [2] non si applica. Per l'opzione descritta al punto c), sono già disponibili diverse pubblicazioni specialistiche, dichiarazioni di associazioni di settore e valutazioni del rischio. Il trasferimento di cellule germinali e embrioni alla paziente comporta vari rischi di lesioni, ma si differenzia sostanzialmente dai rischi associati a un trapianto di tessuti.

Poiché il focus di questo contributo è sull'uso della tecnologia dei cleanroom nel settore ART e non su aspetti medici dettagliati, si rinuncia a una trattazione approfondita e si rimanda alla letteratura e alle pubblicazioni specialistiche pertinenti.

Le opzioni b) e d) sono invece strettamente legate all'applicazione della tecnologia dei cleanroom e saranno analizzate più dettagliatamente in questo contributo.

Linee guida EU-GMP

L'allegato 1 della linea guida EU-GMP [3] è, secondo i riferimenti, determinante nel paragrafo 5a, § 36 e seguenti dell'AMWHV, in relazione a particelle e microrganismi. Si applicano i limiti definiti dall'allegato 1, anche se nella versione dell'AMWHV del 12 marzo 2008 si fa ancora riferimento alla vecchia versione dell'allegato 1. Tuttavia, poiché i limiti relativi a particelle e microrganismi sono identici alla versione attuale del 22 agosto 2022, ciò non rappresenta un problema per questa analisi.

Gli altri parametri secondo la linea guida EU-GMP, descritti nell'allegato 1 per le classi A–D, non sono menzionati né richiesti nell'AMWHV, ad esempio velocità di flusso, ricambio d'aria, differenziali di pressione, ecc.

Secondo la linea guida EU-GMP, questa non si applica alla produzione di tessuti umani e cellule (secondo § 20 b AMG), purché la loro estrazione avvenga secondo le regole GFP [4].

Gruppo di lavoro per la biologia della riproduzione umana

Il Gruppo di lavoro per la biologia della riproduzione umana (AGRBM) ha pubblicato due linee guida che riguardano la gestione e l'organizzazione di un laboratorio ART [5] e il lavoro responsabile in un laboratorio ART [6].

Queste linee guida trattano anche la questione delle condizioni ambientali secondo l'allegato 1 della linea guida EU-GMP e le sue implicazioni per le cellule germinali. Il laboratorio ART, secondo le linee guida AGRBM, fa parte di una struttura di prelievo.

Secondo l'AGRBM e la European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) [7], le deroghe indicate nell'AMWHV, sezioni 5a, punti a) fino a d), sono pienamente applicabili al settore ART e ai processi in esso svolti. Tuttavia, si raccomanda comunque di mantenere le condizioni ambientali di Classe D secondo l'allegato 1, mentre le condizioni di Classe A sono considerate controproducenti e non raccomandate.

Altre normative e regolamenti

Oltre a quelli già menzionati, esistono numerose altre normative e documenti di riferimento applicabili al settore ART. Tra questi, in particolare, la legge sulla donazione, prelievo e trapianto di organi e tessuti [8], la legge sulla protezione degli embrioni [9], la legge sulla tutela della salute e prevenzione delle malattie infettive [10] e le linee guida ESHRE [11]. Questi sono integrati dalla Guida del European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) [12] e dal nuovo Regolamento (UE) 2024/1938 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 13 giugno 2024, riguardante gli standard di qualità e sicurezza per le sostanze di origine umana destinate all'uso umano e la revoca delle direttive 2002/98/CE e 2004/23/CE [13].

Per quanto riguarda la tecnologia dei cleanroom, si devono considerare anche le parti pertinenti delle norme tecniche secondo DIN EN 14644 [14] e VDI 2083 [15].

Le fonti sono state consultate l'ultima volta il 30 giugno 2025.

Dott.ssa Claudia Pachl

La dottoressa Pachl è ingegnera in tecnologia farmaceutica e amministratrice della VALTEC GmbH con sede a Neuhausen am Rheinfall, Svizzera. Ha una lunga esperienza nel settore farmaceutico e della tecnologia medica. Nel campo della riproduzione assistita ha già supportato diversi centri e studi nel conseguimento di un'autorizzazione ai sensi degli §§ 20 b e c AMG. È attiva, tra l'altro, nell'Associazione degli Ingegneri Tedeschi (VDI) ed è autrice, relatrice e docente ospite.