In het lichaam

(Quelle: Messe Frankfurt, Sandra Gätke) / (Bron: Messe Frankfurt/Sandra Gätke)

Microbiologische Verontreinigingen vormen de belangrijkste uitdaging voor productieprocessen in de life sciences. Op bioluminescentie gebaseerde methoden zouden in de toekomst luchtgedragen kiemen sneller kunnen detecteren – tot realtime monitoring. Maar ook partikelverontreinigingen krijgen momenteel een grotere betekenis. Een overzicht wordt gegeven op de Reinraummesse Cleanzone, dinsdag/woensdag, 23./24. oktober 2018, in Frankfurt am Main.

In cleanrooms in de geneeskunde, farmaceutische productie en medische technologie moeten vele eisen worden gecombineerd: afhankelijk van de specifieke omstandigheden bijvoorbeeld. Daarbij kan de volgende ‘ranglijst’ worden opgesteld: medische hulpmiddelen worden doorgaans geproduceerd in een omgeving van klasse D cleanroom en daarna gesteriliseerd, geneesmiddelen die later worden gesteriliseerd, in klasse C. Een kiemvrije of aseptische vulling vereist klasse A cleanroom; dit gebied moet op zijn beurt, volgens het ‘ui-principe’, worden omgeven door een cleanroom van klasse B.

Twee hoofdcriteria voor een schone omgeving

Elk cleanroomsysteem wordt aangepast aan het betreffende proces. Zo kan er bijvoorbeeld onder schone werkbanken worden gewerkt. Hier wordt de gewenste reinheid onder andere bereikt dankzij horizontale of verticale laminaire stroming van gefilterde lucht. Of men werkt met handschoenen in een isolator ( hermetisch afgesloten ‘glovebox’), vult daar steriel in ampullen of combineert beide tot een isolator met verschillende vulmodules.

De twee reinheidscriteria zijn het naleven van de maximale partikelaantelling en het maximale aantal kiemen, nauwkeuriger: het aantal kolonievormende eenheden (KbE). Laatstgenoemde heeft in de sector geneeskunde, farmacie en biotech een veel grotere betekenis dan bijvoorbeeld in cleanrooms voor halfgeleiderproductie. De KbE-waarde wordt traditioneel bepaald door het tellen van kolonievormende eenheden na het cultiveren van een monster op een cultuurmedium-gel (meestal agarplaat).

Agarplaten en fluorescerende luchtkiemdetectie

Voor het detecteren van kiemen op fijne partikels in de lucht (airborne microbial contamination) zijn vooral luchtkiemverzamelaars geschikt. Zij verzamelen bacteriën en schimmels uit de lucht op filters of direct op agarplaten. Het kweken van de platen of filters op platen vereist echter tot vijf dagen voordat het groei visueel zichtbaar wordt. In die tijd kan er veel gebeuren! Mogelijk moeten hele partijen achteraf worden afgekeurd. Daarom hebben sommige onderzoekers al methoden ontwikkeld om fluorescerende moleculen, die mogelijk in verband staan met de aanwezigheid van micro-organismen, onmiddellijk te identificeren.

„Er bestaan tegenwoordig systemen die celwandcomponenten van bacteriën en schimmels in realtime via fluorescente effecten identificeren“, legt Dr. Martin Klingmüller uit, Quality Manager bij de PNS GmbH, Melsungen, een specialist in patiëntgerichte voedingsoplossingen voor parenterale toepassing. „Deze systemen onderscheiden echter tot nu toe niet tussen levensvatbare en niet-levensvatbare fragmenten en kunnen daarom de regulatorisch vereiste kiemgetalcontrole niet vervangen.“ Voor de toekomst worden verdere benaderingen van realtime-meetmethoden op dit gebied verwacht die aansluiten bij de „farmaceutische standaard“.

Voor warmtegevoelige werkzame stoffen en transplantaten

De aseptische productie is vooral belangrijk wanneer bij thermolabiele producten (bijvoorbeeld farmaceutische werkzame stoffen) geen eindsterilisatie door verhitting kan plaatsvinden. Om de introductie van omgevingskiemen te voorkomen, moet de productieomgeving praktisch vrij van kiemen zijn. Dit wordt bereikt door geschikte desinfectie van de omgeving, steriele hulpmiddelen en het gebruik van maximaal gefilterde lucht (klasse A volgens EU-GMP).

Verhoogde eisen kunnen worden gesteld door gepersonaliseerde geneeskunde – een topthema van deze editie van Cleanzone. Dit betreft onder andere autologe weefseltransplantaten; een voorbeeld uit de „Tissue Engineering“ kan als volgt worden samengevat: patiënt-eigen kraakbeercellen worden vermeerderd in patiënt-eigen serum om een kraakbeerceltransplantaat te verkrijgen ter vervanging van verloren gegaan weefsel in het kniegewricht. De hantering van het thermolabiele transplantaat gebeurt in een isolator van klasse A cleanroom. Een gepatenteerde procedure maakt het mogelijk om de handschoenwissel tijdens de werking van buitenaf uit te voeren – ook vanuit economisch oogpunt een belangrijk voordeel. En bij deze soort kraakbeenzucht kan worden afgezien van antibiotica en groeifactoren.

Partikels bij patiëntgerichte medische hulpmiddelen in de focus

Naast microbiologische contaminaties krijgen ook partikelverontreinigingen steeds meer aandacht. „In de medische technologie krijgen ze momenteel een grotere betekenis“, stelt Guido Kreck, Fraunhofer-Institut für Produktionstechnik und Automatisierung. „Partikels kunnen bijvoorbeeld, wanneer ze via toediening van een injectievloeistof in de bloedbaan terechtkomen, tromboses veroorzaken.“ Daarnaast vereist de momenteel geldende versie van DIN EN ISO 13485 nu ook dat voor steriele medische hulpmiddelen partikelsverontreinigingen moeten worden beoordeeld. „In de afgelopen jaren krijgen we daarom ook steeds vaker vragen bij het IPA over hoe om te gaan met dergelijke algemene eisen in de praktijk“, constateert Kreck.

Een ander voorbeeld zijn implantaten, bijvoorbeeld tand- of heupimplantaten van titanium: Het opgeraute oppervlak moet de wondverbinding met het bot, de zogenaamde osseointegratie, mogelijk maken. Omdat op de grensvlakte tussen implantaat en bot intensief contact met menselijk weefsel wordt gemaakt, mag het product geen microbiologische, partikel- of chemisch-filmsverontreinigingen bevatten, bijvoorbeeld restanten van hulpstoffen.

In het kader van het productieproces van medische hulpmiddelen moet daarom een zinvol en passend reinheidsconcept worden ontwikkeld dat rekening houdt met de productieomgeving (cleanroom, schone ruimte, conventionele productie etc.), de reiniging, het productieproces, het personeel en de logistiek.

Alle actuele trends rondom reinheid en cleanrooms in farmacie, biotech, geneeskunde en medische technologie worden door de bezoeker ervaren op de beurs Cleanzone op 23./24. oktober 2018 in Frankfurt am Main.