Hodnocení čisticích prostředků v GMP-regulovaných zařízeních z hlediska šetrnosti k životnímu prostředí

V dnešní společnosti se stále více etablují povědomí a obavy o „Dlouhodobé zachování biologické rozmanitosti pro blahobyt člověka“, což je také známé pod termínem „ekologická udržitelnost“. Tato obava roste v kontextu několika faktorů, mimo jiné globálního klimatického změny, omezených přírodních zdrojů, zdravotních problémů u lidí a rostoucí světové populace. Tento celosvětový problém vedl k oživení poptávky po ekologicky šetrných chemických výrobcích, které pomáhají řešit výzvy při čištění a mikrobiální kontrole.

Původ ekologicky šetrných chemických výrobků

Koncept ekologicky šetrné chemie sahá až do poloviny 90. let 20. století, kdy dva chemici stanovili 12 základních principů pro vývoj chemikálií a procesů, při nichž je minimalizována nebo zcela vyloučena tvorba toxických odpadů [1]. Tyto principy našly uplatnění v mnoha průmyslových procesech, například při výrobě léčiv, při výrobě lékařských přístrojů, v kosmetickém průmyslu a v dalších regulovaných odvětvích [2, 3]. V následujícím textu se zvláštní pozornost věnuje čisticím prostředkům.

Koncept ekologicky šetrné chemie klade důraz na inherentní nebezpečí, které vyplývá z chemikálie nebo chemického procesu, a snaží se toto nebezpečí minimalizovat, aby se omezily obavy týkající se zaměstnanců a životního prostředí. Ekologicky šetrná chemie tedy může být prakticky považována za prostředek ke snižování rizik.

Význam slova „ekologický“ v tomto kontextu

Na co se vlastně vztahuje ekologicky šetrné čištění? Zahrnuje tento pojem, že chemikálie je v jakékoli koncentraci neškodná pro životní prostředí, člověka i zvířata? Možná ano. Může však také znamenat, že produkt je vyroben z rostlin, nikoliv z ropy. Jak je to s biologickou rozložitelností? A recyklovatelností?

V praxi může ekologicky šetrné znamenat v průmyslu nic z toho, vše z toho, nebo více než to. Složení, které je šetrné k životnímu prostředí (zelené složení), musí být však také účinné a vhodné pro dané použití. Čisticí prostředek, který nemá dostatečný čistící účinek (například pokud je třeba jej používat ve vysoké koncentraci nebo působit velmi dlouhou dobu), představuje potenciální plýtvání zdroji a je v rozporu s ekologicky šetrným řešením.

Hlavním zaměřením tohoto článku jsou čisticí prostředky používané při čištění v GMP aplikacích. Pro lepší pochopení ekologicky šetrných čisticích prostředků je uveden stručný přehled některých norem. Následuje sekce věnovaná obecným obavám ohledně současných chemikálií používaných při čištění zařízení v GMP regulovaném průmyslu. Důraz je kladen na relevantní problémy snižování znečištění a odpadů, manipulace s riziky pro zaměstnance a dodržování místních předpisů.

Současný stav čištění podle GMP

Čisticí procesy jsou v odvětvích podle cGMP (current Good Manufacturing Practices = aktuální správná výrobní praxe) nezbytné pro bezpečný a optimální výkon výrobních zařízení a zařízení. Použití čisticích prostředků k účinnému odstranění zbytků procesu, prachu, alergenů a patogenů je nezbytné k prevenci kontaminace produktu, která by mohla negativně ovlivnit bezpečnost pacientů. Použití čisticích prostředků zároveň vyvolává obavy o zdraví a životní prostředí. Mohou obsahovat látky, které jsou známé jako dráždivé nebo alergizující pro kůži, mohou představovat vdechovací riziko a mohou vést k dalším zdravotním problémům u lidí i zvířat.

Kromě toho jsou některé koncentrované čisticí produkty škodlivé pro životní prostředí, protože obsahují látky, které je třeba zvlášť upravit (například upravit pH), než je lze bezpečně zlikvidovat. Vzhledem k tomu, že použití některých produktů představuje potenciální riziko pro uživatele při manipulaci, skladování a likvidaci, stává se tento faktor stále důležitějším kritériem při výběru nových nebo stávajících čisticích procesů.

Za hranicemi souhlasu spotřebitelů ...

Definice ekologicky šetrných chemikálií a procesů jsou primárně v rukou místních úřadů. Přesto na ně mají vliv i environmentální organizace, veřejné publikace a firemní politiky týkající se životního prostředí.

Ekologická certifikace je možná i pro některé kategorie čisticích prostředků. Vládní agentury a neziskové organizace nabízejí dobrovolné programy, jako je například Design for the Environment (DfE) od americké Agentury pro ochranu životního prostředí (EPA) a Green Seal™. Jedná se o uznávané programy pro vývoj ekologických standardů produktů. Nicméně většina těchto programů se zaměřuje především na domácnosti (spotřebitele) a čisticí produkty pro čištění budov [4–7], které nemusí být optimalizovány pro použití při kritickém čištění podle GMP.

Účinnost čisticích procesů používaných v GMP zařízeních je ovlivněna několika faktory, jako jsou teplota, použití, koncentrace, složení a doba působení. Další faktory, které ovlivňují čištění, jsou typ a stav znečištění, typ povrchů zařízení, konstrukce zařízení atd. [8, 9]. Vzhledem k množství procesových proměnných a významu čištění nemusí být ekologicky šetrné směry, přizpůsobené spotřebiteli, schopny adekvátně odrážet účinnost čisticích prostředků podle GMP.

Dalším možná problematickým aspektem čisticích prostředků pro domácnosti a sektor čištění budov je jejich častá změna složení, aby si udržely status „Nové a s vylepšeným složením!“ na trhu. To může spotřebitele zaujmout, ale je to skutečný noční můra pro validaci čištění podle GMP.

Dobrovolné programy mohou také podporovat použití biologických, obnovitelných složek, které zahrnují látky živočišného, rostlinného a mořského původu [10, 11]. Tyto složky však nemusí být vhodné pro GMP průmysl, protože představují potenciální riziko tvorby různých mikroorganismů, kontaminace priony a dalších problémů [12, 13]. Rozmanitost procesních zařízení, složitých nečistot a unikátních aplikací v těchto přísně regulovaných odvětvích činí výběr čisticího produktu ještě obtížnější. Z těchto důvodů je nejlepším řešením, pokud mají všechny GMP-regulované lokality možnost stanovit si vlastní konkrétní ekologické cíle.

Nicméně některé základní principy prevence znečištění životního prostředí a minimalizace rizik mohou stále být uplatňovány při vývoji ekologicky šetrného programu čištění na GMP místech. V tabulce 1 jsou uvedeny odpovídající odkazy.

Tento článek si neklade za cíl hodnotit požadavky některé z výše zmíněných norem nebo stanovit kritéria pro ekologicky šetrné čisticí procesy v farmaceutickém nebo podobném průmyslu. Spíše upozorňuje na obecné problémy týkající se čisticích produktů a procesů GMP průmyslu a nabízí pomoc při výběru čisticích prostředků s cílem zmírnit větší obavy ohledně životního prostředí a zdraví.

Snížení znečištění vody a ovzduší

Nejvíce diskutovaným tématem v souvislosti s formulovanými čisticími prostředky jsou povrchově aktivní látky nebo tenzidy [14], které jsou používány jako složky. V Evropské unii bylo většina těchto obav zmírněna zákazy nebo dobrovolným omezením používání biologicky špatně rozložitelných látek, jako je tetrapropylbenzensulfonát a některé alkylfenol ethoxyláty. Přesto jsou tenzidy považovány mnohými za environmentální riziko, protože jsou široce používány průmyslovými i spotřebitelskými výrobci.

Biologická rozložitelnost tenzidů byla díky zákonům, jako je nařízení o detergentech (ES) č. 648/2004, které vyžadují přísné testy biologické rozložitelnosti, zlepšena. To vedlo k odstranění mnoha tenzidů z produktů prodávaných v Evropské unii. Navíc Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) vyvíjí standardy pro testování akvatické biologické rozložitelnosti organických složek v produktech, z nichž některé již byly implementovány organizacemi uvedenými v tabulce 1.

Odpadové předpisy jsou často výchozím bodem pro určení, jaký typ čisticího prostředku by měl být v zařízení použit. U některých chemických látek mohou platit místní omezení, která je třeba vzít v úvahu před zavedením čisticího procesu. Například v 60. letech 20. století bylo všeobecně známo, že jezera a řeky v USA den ode dne více znečišťovány, přičemž hlavní viníky byly fosfátové čisticí prostředky. Přítomnost hypochloritu vedla k tvorbě trihalogenmethanů, pokud množství chloru a složení organických zbytků v kanalizaci vytvořily vhodné podmínky. Z toho vyplývá, že místní úřady mohou stanovit limity pro obsah fosforu a chloru, což vede ke snížení vypouštění čisticích prostředků s těmito složkami [15, 16]. Může také existovat omezení pro obsah rtuti, olova, kadmia a dalších těžkých kovů.

Komplexotvorné látky představují také potenciální ekologické riziko. Jedná se o látky, které zvyšují účinnost formulovaných čisticích prostředků tím, že brání volným kovovým iontům v reakci s tenzidy. Nejčastěji používanými chelatačními činidly jsou EDTA (ethylenediamintetraoctová kyselina) a NTA (nitrilotrioctová kyselina). První je biologicky rozložitelná, avšak pouze pomalu [17, 18], druhá je podle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) možná karcinogenní pro člověka [19].

Stále se opakující diskuse je spojena s širokým používáním STPP (sodium tripolyphosphate), běžné složky formulací čisticích prostředků, zejména s ohledem na fosfáty. Protože se jedná o anorganickou látku, studie o biologické rozložitelnosti nejsou použitelné. STPP však může být absorbováno řasami a mikroorganismy a začleněno do přirozeného fosforového cyklu. V některých zemích již existují nebo jsou vyvíjeny směrnice pro použití určitých komplexotvorných látek. Proto se průmysl snaží najít cenově dostupné alternativy [20].

pH složení je dalším faktorem, který je třeba vzít v úvahu. Různé úřady stanovily limity pH v odpadních vodách průmyslových uživatelů. Odpadní voda z zařízení používajících alkalické nebo kyselé čisticí roztoky musí mít odpovídající pH. Pokud není před vypouštěním řízeno neutralizací, mohou být průmysloví uživatelé pokutováni.
Výrobci čisticích prostředků by měli být schopni poskytnout diagramy nebo doplňující informace, které pomohou uživatelům při tvorbě neutralizačního procesu. Neutralizace probíhá ve speciálně navržených systémech umožňujících míchání a kontrolu teploty. Většina zbytků po GMP čištění je rozpustná v roztoku s vysokým nebo nízkým pH. Neutralizace odpadního vody by neměla probíhat v čisté nádobě, protože změna pH může vést ke srážení a opětovnému usazování zbytků na stěnách nádoby, což vyžaduje další čištění.

Obavy z vodního znečištění jsou podpořeny i jinými testy, které ukazují, že látky jsou netoxické pro vodní organismy. Například v některých amerických státech, jako je Kalifornie, je akutní toxicita vody určována pomocí LC50, což je smrtelná koncentrace pro rybu po 96 hodinách podle nařízení Title 22 kalifornského zákoníku předpisů. Do této hodnoty patří biochemický a chemický spotřební kyslík (BSB a CSB). BSB je ukazatel obsahu biologicky rozložitelných látek v odpadních vodách, zatímco CSB je běžně používán k nepřímému měření organických sloučenin ve vodě. Obecně je žádoucí přímé vypouštění odpadních vod s nízkým obsahem BSB a CSB do komunálního kanalizačního systému a odvod odpadních vod s vysokým obsahem do shromažďovacích nebo skladovacích nádrží. Co se týče hodnoty LC50, jsou BSB a CSB často určovány regulačními orgány.

Ftaláty jsou skupinou široce používaných průmyslových sloučenin na bázi esterů a ftalových anhydridů. Existuje mnoho ftalátů s různými použitími a toxikologickými vlastnostmi. Ftaláty se používají jako emulgátory a rozpouštědla v různých produktech, od potahů odolných žaludečním šťávám pro farmaceutické tablety a doplňky stravy po čisticí prostředky a tenzidy. Přestože mají široké použití, jsou ftaláty primárně spojovány s změkčovadly v trubkách a obalových materiálech z polyvinylchloridu (PVC). Nicméně rostoucí poptávka po produktech bez ftalátů vzrostla poté, co v roce 2008 byl podepsán americký zákon zakazující šest typů ftalátů v dětských výrobcích [21]. Tento trvalý zákaz platí pro dětské hračky nebo výrobky pro péči o děti, které obsahují více než 0,1 % bis(2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP), dibutylftalátu (DBP) nebo benzylbutylftalátu (BBP). Ekologicky uvědomělé průmysly požadují čisticí prostředky bez nebezpečných ftalátů a používají při svých GMP procesech bezfthalátové PVC nebo nerezové trubky.

Některé těkavé organické sloučeniny (VOC) vypouštěné do atmosféry mohou představovat riziko pro kvalitu ovzduší a vody. VOC jsou uhlovodíkové sloučeniny s nízkým bodem varu, obvykle pod 100 °C, což jim umožňuje rychle se vypařovat. Od roku 1990 je pomocí amerického zákona o čistém ovzduší (Clean Air Act) omezeno používání řady rozpouštědel, především nebezpečných znečišťujících látek (zejména toxických VOC). Mnoho VOC může být hlavním problémem při znečištění podzemních vod, protože velké úniky do životního prostředí mohou být toxické pro člověka. Některé VOC mohou přetrvávat v podzemních vodách a dostat se tak do zásobování pitnou vodou. Aceton, methanol, toluen, ethylacetát a další rozpouštědla jsou těkavé organické sloučeniny používané v čisticích procesech založených na rozpouštědlech při výrobě farmaceutických produktů. Ačkoliv ne všechny VOC jsou považovány za nebezpečné znečišťující látky, používání velkých množství v čisticích procesech představuje riziko, protože použitá rozpouštědla nelze snadno likvidovat. Je třeba je získat zpět, upravit nebo spálit. Proto je na farmaceutickém průmyslu vyvíjen tlak, aby se odvrátil od procesů založených na VOC a místo toho používal vodou ředitelné čisticí prostředky nebo méně nebezpečné rozpouštědla.

Snadná likvidace a snižování množství odpadu

Termín „snadná likvidace“ se často používá výlučně v souvislosti s čisticími prostředky v procesech podle GMP. Často je to zjednodušováno. GMP průmysl čelí široké škále různých zbytků z procesů, včetně aktivních složek a nosičů léčiv, usazenin a vápenatých usazenin, stejně jako pomocných látek. I když je čisticí prostředek „ekologický“, může použitá kapalina obsahovat škodlivé zbytky, například účinné léčivé látky nebo kovové nečistoty, takže již nesmí být přímo likvidována do veřejné kanalizace. V GMP zařízeních vyráběné léky jsou většinou toxické nebo jinak biologicky aktivní či dostupné (například hormonálně aktivní látky), a proto mohou být na množství takových zbytků v odpadních vodách uvalena omezení. V takových případech může být potřeba chemicko-biologický systém úpravy a zpětného získávání vody, aby odpadní vody splňovaly platné normy [22].

Snadná likvidace použitých kapalin tedy závisí nejen na použitých čisticích prostředcích, procesech a pomocných látkách, ale také na dalších zbytcích, které se v nich hromadí. Čisticí prostředek, který má minimální dopad na životní prostředí, by měl snižovat kroky a zdroje potřebné k úpravě vody.

Některé zbytky lze snadno odstranit, zatímco jiné se díky výrobním krokům s použitím tepla nebo páry pevně přichytí na povrchy. Složitější zbytky, například biopharmaceutika, mohou mít upravenou polymerní strukturu, což činí čištění obtížnější než u jejich původního stavu. Obvykle určují parametry jako čas, použití, čisticí prostředek, koncentrace a teplota (time, action, chemistry, concentration, temperature – TACCT), jaké bylo dosaženo čistícího efektu pro určité znečištění nebo skupinu znečištění [23].

Volba správného čisticího prostředku a parametrů může zvýšit účinnost a snížit odpad. Provádění laboratorních simulací s reprezentativními znečištěními z konstrukčních a výrobních procesů je dobrým výchozím bodem pro určení vhodného čisticího prostředku a optimálních parametrů čištění. Díky těmto informacím se může společnost rozhodnout pro proces čištění s nejnižší spotřebou surovin a pomocných látek, což v konečném důsledku vede ke snížení odpadu. Kontrola těchto parametrů nakonec nejen zajistí stálou kvalitu čištění, ale také sníží odpad, protože opakování čištění kvůli nedostatečným výsledkům nebude nutné.

Další možnosti snižování odpadu zahrnují recyklaci a omezení použití obalů. Většina obalů a čisticích produktů či pomocných látek je vyrobena z recyklovatelného materiálu. Plasty jako HDPE (polyethylen vysoké hustoty) a PP (polypropylen) jsou doporučovány kvůli vynikající chemické odolnosti a možnosti recyklace, zejména pro kapalné čisticí prostředky. Velké balení čisticích prostředků může pokrýt vysokou poptávku v průmyslovém sektoru a současně snížit celkové množství obalového materiálu. Použitím koncentrovaných složení lze maximalizovat využití prostoru v každé nádobě a tím i snížit počet prázdných obalů.

Řízení bezpečnosti osob

Organizace na ochranu životního prostředí povzbuzují průmysl k dobrovolnému zavádění inovativních systémů, které snižují riziko inhalace a splňují další environmentální cíle. Například mohou být navrženy tak, aby minimalizovaly expozici obsluhy čisticím prostředkem.

Dalším významným příkladem jsou systémy CIP (Cleaning in Place – čištění na místě), které umožňují čištění většiny zařízení bez nutnosti jejich rozebírání. Tím jsou pracovníci méně vystaveni účinkům účinných léčivých zbytků a nebezpečných čisticích prostředků. Snižují také riziko poškození zařízení, ke kterému může dojít při demontáži a opětovné montáži v důsledku lidských chyb. Nesprávné provedení může vést k poruchám nebo vážnému poškození zařízení a k únikům látek do životního prostředí. Navíc použití systémů CIP může zbytečně eliminovat potřebu, aby pracovníci vstupovali do vnitřku nádrží za účelem čištění ostrých částí, jako jsou míchací nože nebo těžko přístupná místa. Tím je sníženo riziko zranění.

Při čištění v rámci zařízení je třeba také vzít v úvahu bezpečnost personálu, který procesy provádí a používá čisticí prostředky. To je zvláště důležité u manuálních čisticích metod, kde je zvýšené riziko expozice. Ideálně by čisticý prostředek určený pro manuální použití neměl obsahovat toxické VOC nebo dráždit kůži. Bohužel je to často obtížné, protože většina organických zbytků je nejúčinněji odstraněna alkalickými čisticími prostředky. Pokud se uvažuje o použití čisticích prostředků, které mohou dráždit kůži nebo jsou hořlavé, je nezbytné používat vhodné osobní ochranné prostředky (OOP) a zajistit odpovídající školení.

Dodržování zákonných požadavků

Čisticí prostředky jsou v Severní Americe a Evropě regulovány alespoň jedním úřadem. Každý úřad má vliv na dostupnost a použití čisticích prostředků. V tabulce 2 jsou uvedeny některé globální úřady spolu s jejich příslušnými referenčními pokyny.

Produkty na bázi biocidů sice nejsou předmětem tohoto dokumentu, přesto je vhodné je zmínit. Z regulatorního hlediska jsou antimikrobiální prostředky používané v GMP zařízeních vždy považovány za odlišné od čisticích prostředků. Obecně neexistuje široce akceptovaná definice nebo kritéria pro „ekologicky šetrné“ antimikrobiální produkty. Například kritérium „neškodný“ je nereálné, protože tyto produkty musí být schopny účinně zabíjet mikroorganismy, zvláště v přísně regulovaných prostředích, jako jsou sterilní části podle GMP. Dopady na životní prostředí a zdraví mohou být minimalizovány správným použitím a ochranou pracovníků, pokud je zvolen vhodný antimikrobiální produkt s ohledem na jeho určení, a pokud jsou stávající produkty nahrazeny méně toxickými prostředky, pokud je to možné.

Závěrečná poznámka

V minulosti se pojem „ekologicky šetrný“ v kritických výrobních odvětvích spíše zaměřoval na produkty než na celkový obraz, který zahrnuje i procesy. Zaměření pouze na jeden omezený aspekt složitého celku představuje nejen omezení, ale možná i riziko pro personál a životní prostředí.

V GMP průmyslu se různé čisticí prostředky liší podle typu. Obsahují formulované detergenty, chemikálie pro použití a rozpouštědla a mohou být vybírány na základě řady ekologických kritérií. Při výběru čisticího procesu se zohledňuje výkon, cena, dostupnost, požadavky a dopad na životní prostředí, aby byl zajištěn co nejlepší celkový přístup.

Vzhledem k tomu, že požadavky se neustále mění a liší podle regionu, je posuzování ekologičnosti subjektivní. GMP regulované lokality by měly hodnotit, definovat a zavádět čisticí procesy, které nejlépe odpovídají jejich vlastním cílům v oblasti čištění a životního prostředí.

O autorech
Elizabeth Rivera je specialistka na technickou podporu zákazníků ve společnosti STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Můžete ji kontaktovat e-mailem na elizabeth_rivera@steris.com.

Tento článek byl původně publikován v květnově-červnovém vydání časopisu Pharmaceutical Engineering v roce 2013.”

Seznam literatury

1. Anastas, P., a J. Warner. Green Chemistry: Theory and Practice. Oxford University Press. květen 2000.
2. California Department of Toxic Substance Control. Green Chemistry Initiative Final Report. prosinec 2008. s. 1-53.
3. Everts, S. Colour me green. New Scientists. březen 2010. 205 (2751). s. 35-38.
4. Culver, A., et al. Cleaning for Health: Products and Practices for a Safer Indoor Environment. INFORM, Inc. 2002. s. 1-75.
5. Green Seal, Inc. GS-37 Cleaning products for industrial and institutional use. 5. vyd. srpen 2009. s. 1-18.
6. US EPA Design for the Environment Program. Master Criteria for Safer Ingredients. červenec 2010. s. 1-26.
7. US EPA Design for the Environment Program. Standard for Safer Cleaning Products. červen 2009. s. 1-18.
8. Kanegsberg, B. Cleaning Agents: Overview. Handbook for Critical Cleaning- Cleaning Agents and Systems. CRC Press. 2. vyd. B. Kanegsberg a E. Kanegsberg. 2011. s. 3-35.
9. Verghese, G., a N. Kaiser. Cleaning agents and cleaning chemistry. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, ed. P. Pluta, vydáno DHI Publishing a Parenteral Drug Association. Kapitola 7. 2009. s. 103-122.
10. United States Department of Agriculture. USDA Biopreferred® Program. www.biopreferred.gov.
11. Van Engelen, G., a R. Nolles. Clean products from a clean planet for a clean future. SPFM Journal. 2010. 136 (10). s. 58-60.
12. US Food and Drug Administration. FDA Interim Final Rule, Use of Materials Derived from Cattle in Human Food and Cosmetics. červenec 2004.
13. European Medicines Agency. EMEA/410/01: Note For Guidance On Minimizing The Risk Of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents Via Human And Veterinary Medicinal Products. 2011/C 73/01. Rev. 3. s. 1-18.
14. Develter, D., a L. Lauryssen. Properties and industrial applications of sophorolipids. European Journal of Lipid Science and Technology. 2010. 122 (6). s. 628-638.
15. EPA. Stage 1 Disinfectants and Disinfection Byproducts Rule (Stage 1 DBPR) 63 FR 69390. 1998. Část 63. Číslo 241.
16. EPA. Stage 2 Disinfectants and Disinfection Byproducts Rule (Stage 2 DBPR) 71 FR 388. 2006. Část 71. Číslo 2.
17. Egli, T. An aerobic breakdown of chelating agents used in household detergents. Microbiological Science. 1988. Číslo 5, číslo 2. s. 36-41.
18. Thomas, R.A.P., et al. Biodegradation of Metal-EDTA Complexes by an Enriched Microbial Population. Appl Environ Microbiol. 1998. Duben. 64 (4). s. 1319-1322.
19. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 1999. Číslo 73. s. 385-399.
20. Seetz, J., a D. Sanjose. GLDA: The new green chelating agent for detergents and cosmetics. Komunikace přednášené na Španělském výboru pro detergenty. 2008. (38). s. 33-41.
21. Govtrack.us. H.R. 4040: Consumer Product Safety Improvement Act of 2008. Title I. Section 108.
22. Martz, M. Effective Wastewater Treatment in the Pharmaceutical Industry. Pharm Eng. 2012. Nov/Pro. 32 (6). s. 48-62.
23. Verghese G., P. Lopolito. Cleaning Engineering and Equipment Design. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, ed. P. Pluta, vydáno DHI Publishing a Parenteral Drug Association. Kapitola 8. 2009. s. 123-150.