Reinheitsvalidierung von kontaminationskritischen Produkten

cleanroom_IPA_web

Afbeelding 1: Weergave van de behoefte aan onderzoek naar kritische contaminatieparameters in de productie-industrie onder cleanroomomstandigheden [2].

Afbeelding 2: Overzicht van markten die in de productie inzetten op zuiverheid [3].

Afbeelding 3: Overzicht van kritische besmettingen op productoppervlakken.

Afbeelding 4: REM-opname van een oppervlak met een gemengde besmetting (filmisch en partikelachtig).

Afbeelding 5: Procedure voor het valideren van de zuiverheidsstatus van producten.

Afbeelding 6: Overzicht van mogelijke analysemethoden.

Afbeelding 7: Kritische deeltjesgroottes voor functiedelen en -systemen [6].

Afbeelding 8: Beschadigde drijfstang (links) en cilinder (rechts). De oorzaak van het falen was een voortdurende inspuiting veroorzaakt door een deeltje in de grootte van enkele micrometers.

Afbeelding 9: Schoonmaakanalyse volgens VDA 19: Overzicht van de procedures [7].

Afbeelding 10: Schoonheidswaarden van een afname-metingen.

Afbeelding 11: BREM-opname van een verontreiniging op een filtermembraan.

Afbeelding 12: Kwantitatieve resultaten van de netheidanalyse van een medisch hulpmiddel.

Figuur 13: Aanpak voor reinigingsvalidatie.

Afbeelding 14: Instellen van een drempelwaarde voor de microscopische analyse van een geautomatiseerde deeltjestelling.

Afbeelding 15: CO2-sneeuwreiniging (links), geïntegreerd in een cleanroom bij ESTEC, Noordwijk (rechts).

Afbeelding 16: Reinigingsefficiëntie van het CO2-schneestralen reinigingsproces voor deeltjes op een geselecteerd oppervlak

Bij een groot aantal innovatieve producten speelt de controle van contaminaties een essentiële rol. Ondanks het gebruik van de modernste cleanroomtechnologie kunnen kritische contaminaties in de massaproductie niet volledig worden uitgesloten. Daarom moet de reinheid van de contaminatiekritische producten continu worden gecontroleerd en gevalideerd.

De kennis over het belang van reinheid is zeer oud: Al in de oudheid, bijvoorbeeld in het Romeinse Rijk, was bekend dat door quarantaine en handen wassen, dus basale hygiënemaatregelen, de verspreiding van infectieziekten kon worden voorkomen. In de 19e eeuw werden deze eerste reinheidsprincipes ter controle van microbiologische contaminaties weer opgepakt door artsen zoals Semmelweis en Lister. Zij konden wetenschappelijk aantonen dat door het toepassen van desinfectiemethoden, bijvoorbeeld voor handen, chirurgisch gereedschap en oppervlakken, de infectie- en sterftecijfers onder hun patiënten drastisch konden worden verlaagd. De erkenning van hun werk leidde tot het inzicht in de gevaren van «onzichtbare» contaminaties en het ontwikkelen van maatregelen voor gerichte controle ervan.

In het begin werd deze kennis vooral toegepast in de geneeskunde om de gezondheid van de patiënt te beschermen en te behouden. Maar al snel, in de eerste helft van de 20e eeuw, werd het principe van contaminatiecontrole ook toegepast voor reinheidskritische producten, eerst voor de productie van geïntegreerde schakelingen uit de halfgeleiderindustrie, inmiddels ook voor diverse andere hightechproducten zoals beeldschermen, harde schijven, fotovoltaïsche modules, farmaceutica, medische technologie en automobielsystemen. Deze opsomming kan vrijwel oneindig worden voortgezet en toont de dagelijks toenemende en sterk gediversifieerde toepassingsgebieden waarin reinheid een beslissende rol speelt [1].

Reinheidseisen

Uit de branchespecifieke diversiteit van reinheidskritische toepassingen vloeien verschillende reinheidseisen voort met het oog op de kritische contaminatietypes die kunnen ontstaan uit het productieproces of andere verspreidingsscenario's. Deze contaminaties moeten vooral worden gecontroleerd vanwege hun schadelijke werking op het product. Het beschermen van mensen tegen gevaarlijke contaminaties staat tegenwoordig centraal in de life sciences-sectoren, zoals de farmaceutische industrie.

Een in 2003 door het Fraunhofer IPA uitgevoerde marktonderzoek benoemt hierbij de kritische contaminaties met het grootste schadepotentieel voor producten (Figuur 1): Allereerst staan hier partikels, gevolgd door uitgasproducten («Airborne Molecular Contamination AMC») en elektrostatische ontladingsverschijnselen («Electrostatic Discharge ESD»).

Om deze contaminaties te reduceren tot een voor het product niet-kritisch, acceptabel niveau, worden schone productieomgevingen ingericht. Deze zogenoemde cleanrooms worden in wezen gecreëerd door constante luchtcirculatie in combinatie met luchtfiltratie en luchtwisselingen (Figuur 2).

Ondanks het gebruik van de modernste cleanroomtechniek kunnen kritische contaminaties in de massaproductie echter niet volledig worden uitgesloten: personeel, procesapparatuur en procesmedia kunnen contaminaties in de productieomgeving brengen en deze oncontroleerbaar verspreiden [4], [5].

Daarom moet de reinheid van de contaminatiekritische producten continu worden gecontroleerd en gevalideerd, vooral met betrekking tot deeltjes- en filmcontaminaties op de productoppervlakken (Figuur 3). Partikel- en filmcontaminaties komen in de praktijk zelden in pure vorm voor, vaker in mengvormen (Figuur 4).

Validatie van de reinheid

Ideaal is het om verontreinigingen direct op het te onderzoeken product te bepalen, om verliezen door monstername en het risico op kruiscontaminaties te voorkomen. Een directe volledige inspectie is echter vaak niet mogelijk vanwege de geometrie van onderdelen en de oppervlaktebeschaffenheid. Daarom worden verschillende extractiemethoden toegepast, waarmee de contaminaties van het monstersample worden gewonnen (Figuur 5).

Met deze aanpak kan vervolgens, afhankelijk van de benodigde informatie, een geschikt analyseproces worden ingezet (Figuur 6).

Technische reinheid in de automobielindustrie

De actuele ontwikkeling van milieuvriendelijkere en innovatieve, alternatieve voertuigtechnologieën confronteert de automobielsector al ongeveer tien jaar met een ernstig kwaliteitsprobleem: zelfs de kleinste hoeveelheden kritische partikels in het micrometerbereik kunnen fouten en systeemstoringen veroorzaken (Figuur 7 en Figuur 8).

Om kritische fouten te voorkomen, worden kwaliteitsafspraken gemaakt over de maximale restverontreiniging van componenten. Daarbij hoort natuurlijk ook de controle en validatie van de vastgestelde reinheidsgrenswaarden voor de onderdelen.

In de automobielindustrie is de aanpak volgens VDA 19 of ISO 16232 voor de kwantitatieve bepaling van partikels op onderdelen vastgesteld (Figuur 9): De verontreinigingen op het oppervlak van het onderdeel worden met behulp van verschillende extractiemethoden (ultrasoon, spuiten, spoelen, schudden) van het oppervlak verwijderd en op een filtermembraan overgebracht, dat vervolgens met verschillende methoden afhankelijk van de benodigde informatie (grootte, materiaal, etc.) wordt geëvalueerd in de analysefase [7].

Ontladingmeting en blindwaardekriterium

Een bijzonderheid ligt in de aanpak voor het controleren van de geschiktheid van de gekozen extractieparameters. Daartoe wordt een zogenaamde kwalificatieonderzoek (ook ontladingmeting genoemd) uitgevoerd, waarbij hetzelfde onderdeel herhaaldelijk wordt getest om vast te stellen of alle relevante partikels met de gekozen extractieparameters, zoals duur, volumestroom of ultrasone vermogen, van het oppervlak worden verwijderd. De parameters worden als geschikt beschouwd als 90 % van de partikels wordt verwijderd (ontladingcriterium, Figuur 10).

Een andere belangrijke factor is het voldoen aan het blindwaardekriterium voordat met de daadwerkelijke reinheidsanalyse wordt begonnen: om de testcapaciteit met de te gebruiken apparatuur aan te tonen, wordt een reinheidsanalyse zonder onderdeel uitgevoerd. Hierbij mag de geëxtraheerde hoeveelheid partikels niet meer dan 10 % bedragen van de hoeveelheid partikels die bij de daadwerkelijke analyse wordt verwacht, zodat een betrouwbare uitslag zonder verstoringen door vuil uit de testapparatuur wordt verkregen. In Figuur 11 is de opname van het filtermembraan van een reinheidsanalyse met een scanning electron microscope weergegeven.

Overdracht van de aanpak

Hoewel het reinheidsbeginsel in de medische technologie al decennia lang diep geworteld is en in nationale en internationale regelgeving bindend is vastgelegd, blijven er problemen bestaan die terug te voeren zijn op gebrekkige hygiëne of reinheid. Zo waren er sinds 2001 tot nu toe 243 recalls van medische hulpmiddelen door de FDA (Food and Drug Administration), waarvan 64 (ca. 26 %) vanwege verontreinigingen, met een stijgende trend [8]. Dit wordt mede veroorzaakt door de wijze waarop de controle van de reinheidsstatus van producten, instrumenten of andere oppervlakken in de medische omgeving wordt uitgevoerd.

Zo wordt bij de bepaling van de bioburden van medische hulpmiddelen volgens ISO 11737-1 weliswaar een specifieke extractie van de contaminaties uitgevoerd, maar wordt de effectiviteit van de monstername niet gecontroleerd. Op dit punt kan de aanpak volgens VDA 19 worden aangepast, die geschikt geëxtraheerde methoden inclusief de gebruikte parameters controleert (Figuur 12). Deze controlemaatregel zorgt voor kwantitatief betrouwbare resultaten.

Een andere belangrijke stap op weg naar betrouwbare reinheidsresultaten is het inzetten van gekwalificeerd personeel met vakkennis, om foutieve resultaten door kruiscontaminaties veroorzaakt door mogelijk onjuist gedrag van het testpersoneel uit te sluiten.

Reinigingsvalidatie voor de beoordeling van reinigingsprocessen

Als de vastgestelde reinheidsstatus van een product niet toereikend is, kan een reiniging nodig zijn om gericht contaminaties te verwijderen. Om een geschikt reinigingsproces doelgericht te kunnen kiezen, is het belangrijk om de efficiëntie van reinigingsmethoden vooraf kwantitatief en vergelijkbaar te bepalen.

De methoden voor reinigingsvalidatie kunnen ook worden gebruikt voor de beoordeling van reinigingsprocessen of reinigingsvalidatie. De reinigingsefficiëntie wordt bepaald door het vergelijken van de reinheidsstatus van een vooraf gecontamineerd monster voor en na de reiniging (Figuur 13).

Beoordeling en selectie van uiterst precieze reinigingsmethoden voor de ruimtevaart

Technologische ontwikkelingen uit de ruimtevaart begeleiden ons onopgemerkt en zijn niet meer weg te denken uit het dagelijks leven: moderne navigatiesystemen, telecommunicatie, weers- en klimaatvoorspellingen, om er maar een paar te noemen, zijn zonder satellieten uit de ruimtevaart niet mogelijk. De eisen aan de levensduur, betrouwbaarheid en prestaties van satellieten en ruimtevaartuigen onder extreme omstandigheden in de ruimte kunnen alleen worden gerealiseerd en gegarandeerd met de modernste reinigings- en cleanroomtechnologie.

Naast het verbeteren van prestaties en betrouwbaarheid moeten ook internationaal erkende eisen worden nageleefd binnen het kader van «Planetary Protection» (planetenbescherming): Volgens deze regels mogen aardse levensvormen (bijvoorbeeld micro-organismen zoals bacteriën en sporen) niet door de ruimtevaart in de ruimte terechtkomen. Dit om de evolutie zo min mogelijk te beïnvloeden en meetresultaten, bijvoorbeeld bij de zoektocht naar buitenaards leven, niet te vervalsen.

Om te voldoen aan de zeer strenge reinheidseisen voor ruimtevaartuigonderdelen, zoals die voor de geplande Exo-Mars Rover van ESA, is het noodzakelijk om de geschiktheid van de geselecteerde reinigingsmethoden vooraf te controleren. Voor een betrouwbare validatie moeten alle tests worden uitgevoerd in een quasi-contaminatievrije, AMC- en partikelaangedreven omgeving (ISO-klasse 1 volgens ISO 14644-1). Tegelijkertijd zorgen tracerkontaminaties, die niet uit de testomgeving afkomstig kunnen zijn, voor een bescherming tegen verkeerde interpretaties door kruiscontaminaties.

Om het in Figuur 13 gepresenteerde concept voor reinigingsvalidatie toe te passen op partikulaire en filmcontaminaties, moeten geschikte analysemethoden beschikbaar zijn die de contaminanten eenduidig en kwantitatief kunnen detecteren. Partikels op oppervlakken met voldoende materiaalkontrast ten opzichte van het oppervlak kunnen automatisch worden geselecteerd met een scanning electron microscope (SEM). Via een drempelwaarde wordt de grijswaarde in de beeldverwerkingssoftware zo ingesteld dat objecten op het oppervlak als partikels worden geteld (Figuur 14). Voor organische filmcontaminaties kan worden teruggevallen op een gaschromatograaf in combinatie met een massaspectrometer (TD-GC/MS).

Volgens de aanpak in Figuur 14 is ook het CO2-sneeuwstraalreinigingsproces voor het reinigen van ruimtevaartonderdelen onderzocht met behulp van vervangingsoppervlakken. Dit specifieke reinigingsproces is bijzonder veelbelovend voor de ruimtevaartindustrie, omdat het zowel partikulaire (biotische en abiotische) als filmische organische contaminaties zeer efficiënt kan reinigen (Figuur 15).

De validatie van de reinigingsprocedure met CO2-sneeuwstraalreiniging bevestigde de geschiktheid voor de hoge reinheidseisen in de ruimtevaart. Voorbeeldresultaten voor de partikulaire reinigingsefficiëntie worden weergegeven in Figuur 16.

Deze aanpak kan ook worden toegepast voor de beoordeling van de effectiviteit van andere reinigingsmethoden en biedt het voordeel dat met dezelfde procedure een vergelijking van verschillende reinigingsmethoden kan worden uitgevoerd voor een voorafgaande beoordeling, zodat gericht een geschikte keuze kan worden gemaakt. De aanpak is uiteraard niet beperkt tot de ruimtevaartindustrie: ook in sectoren zoals de farmacie en medische technologie kunnen reinigingsmethoden doelgericht worden vergeleken en geselecteerd.

Literatuur

[1] L. Gail, U. Gommel, H.-P. Hortig: Reinraumtechnik, 3e editie, Springer, Berlin, Heidelberg, 2012.

[2] U. Gommel, Verfahren zur Bestimmung der Reinraumtauglichkeit von Werkstoffpaarungen (Engl.: A method for determining the cleanroom suitability of material pairings), Jost-Jetter, Heimsheim 2006.

[3] The McIlvaine Company: World Cleanroom Markets Online Report, 2005.

[4] U. Gommel, G. Kreck, Y. Holzapfel: Customized cleanliness suitable cleanrooms and manufacturing equipment: Industrial Alliance «Cleanroom Suitable Materials CSM», VCCN Cleanroom Symposium 2012.

[5] Verband der Automobilindustrie e. V. (VDA): Band 19.2 Technische Sauberkeit in der Montage – Umgebung, Logistik, Personal und Montageeinrichtungen, 1. Auflage, 2010.

[6] Rochowicz, M.: Herausforderungen für die Zukunft. Seminar: Technische Sauberkeit für Entwickler und Konstrukteure, Stuttgart, 2010.

[7] Verband der Automobilindustrie e. V. (VDA): Band 19 Prüfung der Technischen Sauberkeit – Partikelverunreinigung funktionsrelevanter Automobilteile, 1. Auflage, 2004. U.S. Food and Drug Administration: Recall of Medical Devices. URL: http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/RecallsCorrectionsRemovalR/ListofRecalls/default.htm; geraadpleegd op 04 juni 2012.

__________________________________________________

Guido Kreck is diploma-ingenieur en docent van de seminar «Fabricage onder schone omstandigheden». Hij werkt bij het Fraunhofer IPA in de afdeling Reinst- en Mikroproductie op het gebied van optimalisatie en certificering van apparatuur voor de cleanroom en in de reinheidsvalidatie.

Yvonne Holzapfel is trainer/inspecteur VDA Band 19 «Controle van de technische reinheid». Zij werkt bij het Fraunhofer IPA in de afdeling Reinst- en Mikroproductie in de sector van de reinheidsvalidatie en is leidinggevende van het laboratorium voor technische reinheid.
__________________________________________________