Una valutazione dei detergenti in strutture regolamentate GMP in termini di sostenibilità ambientale

Nella società odierna si stanno sempre più affermando la consapevolezza e la preoccupazione per il «Lungo termine di conservazione della biodiversità a beneficio del benessere dell’uomo», che circola anche sotto il termine «sostenibilità ecologica». Questa preoccupazione cresce alla luce di diversi fattori, tra cui il cambiamento climatico globale, risorse naturali limitate, problemi di salute umana e aumento della popolazione mondiale, che rimangono costanti. Questo problema diffuso nel mondo ha portato a una rinascita della domanda di prodotti chimici ecocompatibili per affrontare le sfide della pulizia e del controllo microbiologico.

Origine dei prodotti chimici ecocompatibili

Il concetto di chimica ecocompatibile risale a metà degli anni '90, quando due chimici hanno stabilito i 12 principi fondamentali per lo sviluppo di sostanze chimiche e processi, riducendo o eliminando completamente la produzione di rifiuti tossici [1]. Questi principi sono stati applicati in molti processi industriali, ad esempio nella produzione di farmaci, nella fabbricazione di dispositivi medici, nel settore cosmetico e in altri settori regolamentati [2, 3]. La presente discussione si concentrerà in particolare sui detergenti.

Il concetto di chimica ecocompatibile si focalizza sulla pericolosità intrinseca di una sostanza chimica o di un processo chimico, e mira a minimizzarla per ridurre le preoccupazioni relative ai lavoratori e all’ambiente. La chimica ecocompatibile può quindi essere considerata come uno strumento per limitare i rischi.

Il significato del termine «ecocompatibile» in questo contesto

A cosa si riferisce esattamente la pulizia ecocompatibile? Questo termine implica che la sostanza chimica sia sicura per l’ambiente, l’uomo e gli animali a qualsiasi concentrazione? Potenzialmente sì. Può anche significare che un prodotto è a base di piante e non di petrolio. Che dire della biodegradabilità? E della riciclabilità?

In pratica, per l’industria, «ecocompatibile» può significare nulla, tutto o più di quanto sopra. Una formulazione a basso impatto ambientale deve essere anche efficace e adatta allo scopo. Un prodotto detergente che non abbia un’adeguata capacità di pulizia (ad esempio, se deve essere usato ad alta concentrazione o deve agire per molto tempo) rappresenta uno spreco di risorse e, di fatto, l’opposto di una soluzione rispettosa dell’ambiente.

Questo articolo si concentra sui detergenti utilizzati nei processi di pulizia in applicazioni GMP. Per comprendere i detergenti ecocompatibili, viene fornita una breve panoramica di alcune norme. Segue una sezione riguardante alcune preoccupazioni generali relative alle sostanze chimiche attualmente impiegate nella pulizia di impianti di processo in industrie regolamentate GMP. L’attenzione è rivolta ai problemi rilevanti nella riduzione dell’inquinamento e dei rifiuti, nella gestione dei rischi per i lavoratori e nel rispetto delle normative locali.

Stato attuale della pulizia secondo GMP

I processi di pulizia sono essenziali nell’industria cGMP (current Good Manufacturing Practices = buone pratiche di produzione attuali) per garantire la sicurezza e le prestazioni ottimali di impianti e strutture di produzione. L’uso di prodotti detergenti efficaci per rimuovere residui di processo, polvere, allergeni e agenti patogeni è indispensabile per prevenire contaminazioni che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza del prodotto. Tuttavia, l’uso di detergenti solleva anche preoccupazioni sulla salute e sull’ambiente. Possono contenere sostanze che, come noto, provocano irritazioni cutanee, rischi di inalazione e altri problemi di salute per persone e animali.

Inoltre, alcuni detergenti concentrati sono dannosi per l’ambiente perché contengono sostanze che devono essere trattate separatamente (ad esempio, regolazione del pH) prima di essere smaltite in modo sicuro. Poiché l’uso di alcuni prodotti comporta rischi per l’operatore riguardo alla manipolazione, allo stoccaggio e allo smaltimento, questi fattori sono sempre più considerati nella selezione di nuovi o attuali metodi di pulizia.

Oltre il consenso dei consumatori ...

Le definizioni di sostanze chimiche e processi ecocompatibili sono principalmente nelle mani delle autorità locali. Tuttavia, anche organizzazioni ambientali, pubblicazioni ufficiali e politiche aziendali influenzano le norme ambientali.

Una certificazione ecocompatibile è possibile anche per alcune categorie di detergenti. Agenzie governative e organizzazioni no-profit offrono programmi volontari come «Design for the Environment» (DfE) dell’EPA statunitense e Green Seal™. Questi sono programmi riconosciuti per lo sviluppo di standard di prodotto ecocompatibili. Tuttavia, la maggior parte di questi programmi si concentra principalmente sui prodotti domestici e per la pulizia degli edifici [4–7], che potrebbero non essere ottimizzati per l’uso in pulizia critica secondo GMP.

Le procedure di pulizia impiegate in strutture regolamentate GMP sono influenzate da vari fattori come temperatura, modalità di applicazione, concentrazione, composizione e tempo di azione. Altri fattori che incidono sulla pulizia sono il tipo e lo stato dello sporco, il tipo di superficie dell’impianto, la progettazione dell’impianto, ecc. [8, 9]. Data la complessità delle variabili di processo e l’importanza della pulizia, un approccio ecocompatibile orientato al consumatore potrebbe non riflettere adeguatamente l’efficacia dei prodotti di pulizia in conformità alle GMP.

Un altro aspetto potenzialmente problematico dei detergenti domestici e del settore della pulizia degli edifici è che, orientati al consumatore, la loro composizione viene frequentemente modificata per mantenere il loro stato di «Nuovo e con formula migliorata!». Questo può attrarre i consumatori, ma rappresenta un vero incubo per la validazione di una pulizia secondo GMP.

Programmi volontari possono anche supportare l’uso di componenti biologici e rinnovabili, tra cui sostanze di origine animale, vegetale e marina [10, 11]. Questi componenti potrebbero non essere adatti all’industria GMP, poiché comportano rischi potenziali di formazione di diversi ceppi di microrganismi, contaminazioni da prioni e altri problemi correlati [12, 13]. La varietà di impianti di processo, le contaminazioni complesse e le applicazioni uniche in questi settori altamente regolamentati rendono ancora più difficile la scelta del prodotto di pulizia. Per questi motivi, è preferibile che ogni sito GMP definisca i propri obiettivi ecocompatibili specifici.

Tuttavia, alcuni principi fondamentali per la prevenzione dell’inquinamento ambientale e la riduzione dei rischi possono comunque essere applicati nello sviluppo di programmi di pulizia ecocompatibili in ambito GMP. In Tabella 1 sono riportati alcuni riferimenti pertinenti.

Questo articolo non intende valutare i requisiti di una delle norme sopra menzionate o stabilire criteri per metodi di pulizia ecocompatibili nel settore farmaceutico o simili. Piuttosto, mira a evidenziare problemi generali relativi ai prodotti e ai processi di pulizia nell’industria GMP e a fornire un aiuto nella selezione di detergenti, per mitigare le preoccupazioni ambientali e sulla salute.

Riduzione dell’inquinamento delle acque e dell’aria

Il tema più discusso riguardo ai detergenti formulati riguarda i tensioattivi o surfattanti [14], utilizzati come ingredienti. Nell’Unione Europea, molte di queste preoccupazioni sono state ridotte grazie a divieti o a limitazioni volontarie sull’uso di sostanze scarsamente biodegradabili, come il tetrapropilbenzensolfonato e alcuni alchilfenoli etossilati. Tuttavia, i tensioattivi sono ancora considerati un rischio ambientale perché sono ampiamente impiegati da produttori industriali e di beni di consumo.

La biodegradabilità dei tensioattivi è migliorata grazie a normative come il Regolamento sui Detergenti (CE) 648/2004, che richiede test rigorosi di biodegradabilità. Ciò ha portato alla rimozione di molti tensioattivi dai prodotti commercializzati nell’UE. Inoltre, l’Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo Economico (OECD) sta sviluppando standard per testare la biodegradabilità acquatica di componenti organici nei prodotti, alcuni dei quali sono già stati adottati dalle organizzazioni menzionate in Tabella 1.

Le normative sui reflui sono spesso il punto di partenza per decidere quale tipo di detergente utilizzare in un impianto. Alcune sostanze chimiche possono essere soggette a restrizioni locali da considerare prima di implementare un metodo di pulizia. Negli anni ’60, ad esempio, si riteneva che i laghi e i fiumi negli USA si stessero sempre più inquinando, con la colpa principale attribuita ai detergenti contenenti fosfati. La presenza di ipoclorito ha inoltre portato alla formazione di trihalometani quando la quantità di cloro e le caratteristiche dei residui organici nelle acque reflue creavano le condizioni favorevoli. Di conseguenza, le autorità locali possono stabilire limiti per fosforo e cloro, limitando così lo scarico di detergenti contenenti queste sostanze [15, 16]. Possono inoltre esserci limiti per mercurio, piombo, cadmio e altri metalli pesanti.

I chelanti rappresentano un altro potenziale problema ambientale. Sono sostanze che aumentano l’efficacia dei detergenti formulati impedendo ai ioni metallici liberi di reagire con i tensioattivi. I più usati sono EDTA (acido etilendiamminotetraacetico) e NTA (acido nitrilotriacetico). Il primo è biodegradabile, ma lentamente [17, 18], il secondo è considerato potenzialmente cancerogeno dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) [19].

Un dibattito ricorrente riguarda l’uso diffuso di STPP (tripolifosfato di sodio), un ingrediente comune nei detergenti, e i fosfati. Poiché STPP è una sostanza inorganica, le normative sulla biodegradabilità non sono applicabili. Tuttavia, può essere assimilato da alghe e microrganismi, entrando nel ciclo naturale del fosforo. In alcuni Paesi sono già in vigore o in fase di sviluppo linee guida per l’uso di specifici chelanti. Per questo motivo, l’industria cerca alternative economiche [20].

Il pH di una formulazione è un altro parametro importante. Diverse autorità hanno stabilito limiti di pH nelle acque reflue industriali. Le acque di scarico di impianti che usano soluzioni alcaline o acide devono rispettare limiti di pH adeguati. Se non vengono neutralizzate prima dello scarico, le sanzioni possono essere severe.
I fornitori di detergenti dovrebbero poter fornire grafici o informazioni aggiuntive per aiutare nella neutralizzazione. La neutralizzazione avviene in sistemi appositamente progettati per miscelare e controllare la temperatura. La maggior parte dei residui di produzione GMP sono solubili in soluzioni con pH elevato o basso. La neutralizzazione dello scarico dovrebbe essere effettuata in sistemi dedicati, poiché variazioni di pH possono causare precipitazioni e depositi sulle superfici, richiedendo ulteriori processi di pulizia.

Preoccupazioni sull’inquinamento idrico sono supportate anche da test che dimostrano l’innocuità delle sostanze per gli organismi acquatici. In alcuni Stati USA, come la California, si valuta la tossicità acuta dell’acqua tramite LC50, la concentrazione letale per un pesce dopo 96 ore, secondo il Title 22 del regolamento californiano. Si considerano anche il Biochemical Oxygen Demand (BOD) e il Chemical Oxygen Demand (COD). È preferibile immettere direttamente acque reflue con basso BOD e COD nel sistema fognario comunale, mentre acque con alto BOD e COD vengono convogliate in serbatoi di raccolta o stoccaggio. Per il LC50, vengono spesso determinati BOD e COD dalle autorità di regolamentazione.

I ftalati sono un gruppo di composti industriali ampiamente usati, basati su esteri e anidride ftalica. Presentano molte applicazioni e proprietà tossicologiche variabili. Sono impiegati come emulsionanti e agenti di stiramento in molti prodotti, dalle rivestiture resistenti agli acidi per compresse farmaceutiche e integratori alimentari, ai detergenti e tensioattivi. Nonostante le molteplici applicazioni, i ftalati sono principalmente associati a plastificanti in tubi e imballaggi in PVC. Tuttavia, la domanda di prodotti senza ftalati è in crescita, dopo che nel 2008 è stato approvato negli USA un disegno di legge che vieta sei tipi di ftalati nei prodotti per bambini [21]. Questo divieto riguarda giocattoli e prodotti per la cura dei bambini contenenti più dello 0,1% di Bis(2-etilhexil)ftalato (DEHP), Dibutilftalato (DBP) o Benzilbutilftalato (BBP). Le industrie attente all’ambiente richiedono detergenti privi di ftalati per i loro processi GMP e usano tubi in PVC o acciaio inossidabile senza ftalati.

Alcune sostanze organiche volatili (VOC) emesse in atmosfera rappresentano potenzialmente un rischio per la qualità dell’aria e dell’acqua. Le VOC sono idrocarburi con un punto di ebollizione basso, generalmente sotto i 100 °C, che evaporano rapidamente. Dal 1990, con il Clean Air Act degli USA, si è proceduto a ridurre l’uso di numerosi solventi, in particolare inquinanti per l’aria come VOC tossici. Molte VOC possono contribuire all’inquinamento delle acque sotterranee, poiché le grandi emissioni in ambiente possono essere tossiche per le persone. Alcune VOC, come acetone, metanolo, toluene, etilacetato e altri solventi, sono impiegate nei processi di pulizia a base di solventi nella produzione farmaceutica. Sebbene non tutte le VOC siano considerate inquinanti per l’aria, l’uso massiccio di solventi per la pulizia rappresenta un rischio, poiché non possono essere smaltiti facilmente e devono essere recuperati, trattati o bruciati. Di conseguenza, l’industria farmaceutica è sotto crescente pressione per abbandonare i processi di pulizia basati su VOC e preferire detergenti a base d’acqua o con solventi meno pericolosi.

Semplice smaltimento e riduzione dei rifiuti

Il termine «smaltimento semplice» viene spesso usato esclusivamente in relazione ai detergenti in un processo GMP. Spesso questa definizione è troppo semplificata. L’industria GMP si confronta con una vasta gamma di residui di processo, tra cui principi attivi, veicoli farmaceutici, incrostazioni di ruggine e calcare, e ausiliari di processo. Anche se un detergente è «ecocompatibile», i residui di soluzione usata possono contenere sostanze dannose come principi attivi potenti o contaminanti metallici, e quindi non devono essere smaltiti direttamente nel sistema fognario pubblico. In molti casi, i farmaci prodotti secondo GMP sono tossici o biologicamente attivi (ad esempio, sostanze ormonali), e quindi possono essere soggetti a restrizioni sulla quantità di residui in acque reflue. In tali circostanze, potrebbe essere necessario un sistema di trattamento delle acque e di recupero chimico o biologico presso il sito, per assicurare che le acque reflue rispettino le normative vigenti [22].

Lo smaltimento semplice di una soluzione usata dipende non solo dai detergenti, dai metodi e dagli ausiliari impiegati, ma anche da altri residui che si accumulano nella soluzione esausta. Un detergente che ha un impatto minimo sull’ambiente dovrebbe ridurre anche le fasi e le risorse necessarie per il trattamento delle acque.

Alcuni residui possono essere facilmente rimossi, altri invece si attaccano saldamente alle superfici a causa dei processi di produzione, ad esempio con calore o vapore. Residui complessi, come i biopharmaceutici, possono avere strutture polimeriche modificate, rendendo più difficile la pulizia rispetto allo stato originale. In genere, parametri come tempo, applicazione, detergente, concentrazione e temperatura (time, action, chemistry, concentration, temperature - TACCT) determinano il livello di pulizia raggiunto per un determinato contaminante o gruppo di contaminanti [23].

La scelta del detergente e dei parametri corretti può migliorare l’efficacia e ridurre i rifiuti. La simulazione di laboratorio con contaminanti rappresentativi di processi di produzione è un buon punto di partenza per individuare il detergente più adatto e i parametri ottimali. Queste informazioni consentono a un’azienda di adottare il metodo di pulizia che richiede meno risorse, riducendo così i rifiuti. Il controllo di tali parametri garantisce non solo una pulizia costante, ma anche una diminuzione dei rifiuti, eliminando la necessità di ripetere i cicli di pulizia a causa di risultati insoddisfacenti.

Altre strategie di riduzione dei rifiuti includono il riciclo e la diminuzione dell’uso di imballaggi. La maggior parte degli imballaggi e dei prodotti di pulizia o ausiliari sono realizzati con materiali riciclabili. Le plastiche come HDPE (polietilene ad alta densità) e PP (polipropilene) sono raccomandate per i detergenti liquidi grazie alla loro resistenza chimica e riciclabilità. I detergenti in grandi contenitori possono soddisfare le esigenze industriali e ridurre la quantità complessiva di imballaggi. L’uso di formulazioni concentrate permette di ottimizzare lo spazio in ogni contenitore e di ridurre il numero di contenitori vuoti.

Gestione della sicurezza del personale

Le organizzazioni ambientali incoraggiano le industrie a implementare sistemi innovativi volontari che riducano il rischio di esposizione inalatoria e rispettino altri obiettivi ambientali. I sistemi di imballaggio e di trasporto possono essere progettati in modo che l’operatore sia esposto il meno possibile ai prodotti di pulizia.

Un esempio importante sono i sistemi CIP (Cleaning in Place = pulizia in sito), che consentono di pulire la maggior parte degli impianti senza smontarli. In questo modo, gli operatori sono meno esposti a residui di farmaci e detergenti pericolosi. Riduce anche il rischio di danni agli impianti durante smontaggio e rimontaggio, che potrebbero derivare da errori umani. Un’installazione difettosa può causare guasti o danni gravi e il rilascio di sostanze nell’ambiente. Inoltre, l’uso di sistemi CIP può eliminare la necessità di far entrare personale all’interno di recipienti, riducendo il rischio di infortuni causati da parti taglienti o da aree difficili da pulire.

Durante un processo di pulizia in un impianto, è importante considerare anche la sicurezza del personale che esegue le operazioni e utilizza i detergenti. Ciò è particolarmente rilevante per le procedure manuali, che comportano un rischio maggiore di esposizione. In teoria, i detergenti destinati all’uso manuale non dovrebbero contenere VOC tossici o irritanti per la pelle. Tuttavia, nella pratica, la maggior parte dei residui organici viene rimossa più efficacemente con detergenti alcalini. Se si considerano detergenti che possono irritare la pelle o essere infiammabili, è indispensabile l’uso di dispositivi di protezione individuale (DPI) adeguati e una formazione appropriata.

Rispetto delle normative

In Nord America e in Europa, i detergenti sono regolamentati da almeno un’autorità. Ogni ente ha un’influenza sulla disponibilità e sull’uso dei detergenti. In Tabella 2 sono riportate alcune autorità globali e le rispettive linee guida di riferimento.

I biocidi, anche se non trattati in questo documento, devono essere menzionati. Da un punto di vista regolamentare, i biocidi impiegati in strutture GMP sono considerati separatamente dai detergenti. In generale, non esiste una definizione universalmente accettata di «ecocompatibile» per i biocidi, né criteri condivisi. Ad esempio, «non tossico» è un criterio irrealistico, poiché i biocidi devono essere efficaci contro i microrganismi, specialmente in ambienti altamente regolamentati come le aree di produzione asettica secondo GMP. Gli effetti sull’ambiente e sulla salute possono essere ridotti attraverso un uso appropriato e tecniche di protezione dei lavoratori, scegliendo prodotti meno tossici e impiegando tecnologie di protezione adeguate.

Conclusioni

In passato, il termine «ecocompatibile» nelle industrie di produzione critiche si riferiva principalmente ai prodotti, trascurando l’intero quadro dei processi coinvolti. Focalizzarsi su un singolo aspetto di un processo complesso non solo limita la comprensione, ma può anche rappresentare un rischio per il personale e l’ambiente.

In ambito GMP, i detergenti variano per tipo: formulazioni detergenti, sostanze chimiche di uso comune e solventi, e possono essere scelti in base a diversi criteri ecocompatibili. La decisione sul metodo di pulizia più efficace tiene conto di prestazioni, costi, disponibilità, normative e impatto ambientale.

Poiché le normative sono soggette a continui cambiamenti e variano tra regioni, la definizione di «ecocompatibile» è soggettiva. I siti regolamentati GMP dovrebbero valutare, definire e implementare i propri processi di pulizia in linea con i propri obiettivi ambientali e di sicurezza.

A proposito dell’autrice
Elizabeth Rivera è una specialista nel servizio clienti tecnico presso STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Può essere contattata via email all’indirizzo elizabeth_rivera@steris.com.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato nella edizione di maggio/giugno del 2013 di Pharmaceutical Engineering.

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