Technologie-Boost voor de productie van geneesmiddelen

Veren bevatten keratine, een wateronoplosbaar structureel eiwit waaruit onderdelen van lijm kunnen worden vervaardigd. © Getty Images

In de gezamenlijke projecten is een nieuw technologieplatform ontwikkeld voor de productie van fijnchemicaliën. © Fraunhofer IMM / The joint projects developed a new technology platform for production of fine chemicals. © Fraunhofer IMM

De voor de synthese benodigde katalysatoren worden op transparante folies geïmmobiliseerd (boven) of als katalysator-deeltjes gebruikt (onder). De elektronenmicroscoop toont een uitsnede van een deeltje met de dragerdeeltjes voor enzymen en fotokatalysatoren. Hun grootte ligt in het nanometerbereik. © Fraunhofer IGB (boven) / Fraunhofer ISC (onder) / The catalysts required for synthesis are immobilized on transparent films (top) or used as catalyst particles (bottom). The electron micrograph shows a section of a particle with the carrier particles for enzymes and photocatalysts. Their size is in the nanometer range. © Fraunhofer IGB (boven) / Fraunhofer ISC (onder)

De productie van fijnchemicals, bijvoorbeeld voor farmaceutica, is doorgaans complex en arbeidsintensief. Een interdisciplinaire groep van Fraunhofer-onderzoekers heeft in gezamenlijke projecten een proces ontwikkeld op basis van een cascade, waarbij meerdere opeenvolgende synthese-stappen zonder onderbreking worden doorlopen. Dit wordt mogelijk gemaakt door het gebruik van innovatieve katalysatoren in speciaal aangepaste flowreactoren. Hierdoor wordt de productie van medicijnen efficiënter en energiezuiniger. Zo ondersteunt het modulair opgebouwde technologieplatform de productie van geneesmiddelen op de locatie Duitsland.

In de chemische industrie behoren fijnchemicals tot de zeer hoogwaardige producten. Ze zijn overal daar gevraagd, waar het minder om grote hoeveelheden gaat, maar om precieze werking en hoge zuiverheidsgraden, bijvoorbeeld bij de productie van geneesmiddelen. De productie van fijnchemicals is complex en vereist meestal meerdere, opeenvolgende reactiestappen. De syntheseprocessen zijn al vele jaren gevestigd, maar ook technisch gezien grotendeels uitgeput.

Fraunhofer-onderzoekers hebben nu in twee projecten een innovatief syntheseproces ontwikkeld voor de productie van fijnchemicals. Terwijl conventionele processen werken met een reeks verschillende reactoren en roerketels, waarbij na elke reactie de gevormde oplossing wordt voorbereid voor de volgende stap en in een andere container moet worden overgebracht, ontstaat het eindproduct bij het nieuwe proces in een continu lopende synthesecascade, in het beste geval binnen één reactor. Het proces leidt tot een veel efficiënter procesbeheer en een duurzamere productie door verkorte ombouwtijden en een lager energieverbruik. Deze voordelen hebben directe invloed op de CO2-uitstoot van het syntheseproces en de kosten ervan.

In totaal hebben vier Fraunhofer-instituten zich voor dit project verenigd: het Fraunhofer-instituut voor Moleculaire Biologie en Toegepaste Ecologie IME, het ISC voor Silicaatonderzoek, het IGB voor Grensvlak- en Bio-Processen en het IMM voor Microtechnologie en Micro systemen.

Katalyse met enzymen en licht

De Fraunhofer-onderzoekers maken bij hun proces gebruik van een nieuwe combinatie van twee katalyse-methoden. Daarbij worden fotokatalysatoren, die door licht worden geactiveerd, gecombineerd met enzymen die eveneens als katalysator werken. De enzymen worden ofwel op transparante folies aangebracht en daarmee geïmmobiliseerd, ofwel als deeltjes in het reactiemedium gebruikt. Projectleider Dr. Michaela Müller van het Fraunhofer IGB legt het voordeel van deze methode uit: „Hierdoor voorkomen we dat de katalysatoren vrij in de oplossing ronddrijven en na elke stap uitgebreid moeten worden gefilterd of verwijderd. De geïmmobiliseerde enzymen respectievelijk katalysatoren kunnen in de reactor blijven, terwijl het reactieresultaat continu wordt gevormd. Als de enzymen hun activiteit verliezen, kunnen ze gemakkelijk worden vervangen zonder het proces te onderbreken.“

„De door licht aangedreven katalyse voor de cascade-reacties vereist geen bijzonder hoge temperaturen, waardoor het goed samen gaat met biokatalyse en daardoor ook energie bespaart“, legt Dr. Thomas Rehm uit, projectleider bij het Fraunhofer IMM en specialist voor duurzame syntheses in flowreactoren. Om het licht zo effectief mogelijk contact te laten maken met de fotokatalysator en de reactievloeistof, zijn de gebruikte flowreactoren uitgerust met dunne transparante kunststofbuizen (capillairen) of folies. De uitgangsvloeistof wordt ofwel door de capillairen van de reactor gepompt – samen met katalysatordeeltjes en een gas om de vaste stoftransport te verbeteren – ofwel door de transparante polymerfolie geleid, die dient als drager voor de fotokatalysatoren en enzymen.

Door het gebruik van enzymen in de cascade-reactie is het proces bijzonder geschikt voor de productie van zogenaamde chirale fijnchemicals, die vaak worden gebruikt in geneesmiddelen. Deze chemische verbindingen zijn gebaseerd op moleculen die exact spiegelbeeldig zijn opgebouwd, maar niet door rotatie met elkaar kunnen worden uitgelijnd, vergelijkbaar met menselijke handen. Men spreekt hierbij van stereoisomerie. Afhankelijk van de variant, dus de isomeer van het chirale molecuul – linker- of rechterhand – kunnen deze volledig verschillend werken. Om die reden is het belangrijk om gericht slechts één isomeer in zo hoog mogelijke zuiverheid te produceren, om een maximale positieve werking te bereiken.

Technologische impuls voor de chemische productie

Om het nieuwe katalyseproces te realiseren, hebben de vier Fraunhofer-instituten hun zeer verschillende onderzoeksexpertises gebundeld en interdisciplinair samengewerkt. Het resultaat is meer dan slechts een nieuw proces: de Fraunhofer-experts hebben een modulair opgebouwd technologieplatform ontwikkeld voor de productie van verschillende klassen fijnchemicals. Voor industriële klanten kunnen in een haalbaarheidsstudie maatwerkprocessen worden ontworpen voor de reacties en katalysatorcombinaties.

De farmaceutische industrie kan hier bijzonder van profiteren, omdat de productietechnologieën vaak al hun limieten hebben bereikt. Steeds meer fabrikanten verplaatsen hun locaties naar het buitenland om daar goedkoper te produceren, of kopen daar de werkzame stoffen in. „We hebben in de chemische industrie weer nieuwe processen nodig voor productie op het hoogste technologische niveau, die tegelijkertijd duurzaam en economisch zijn“, zegt Müller. „Dat waarborgt de technologische voorsprong van Duitse farmaceutische fabrikanten in de wereldwijde concurrentie en maakt Duitsland als productielocatie weer aantrekkelijk.“ Zo draagt de nieuwe ontwikkeling van de Fraunhofer-onderzoekers ook bij aan het veiligstellen van de gezondheidszorg voor de bevolking in de toekomst.

Voor het onderzoek naar de fundamenten werd het consortium zowel ondersteund met eigen middelen van de Fraunhofer-Gesellschaft als gefinancierd door het Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) (project ILLUMINATE, subsidiecode 031B1121).