Nieuwe kans voor kankerbehandeling: Miniatuur-laboratorium biedt inzicht in het ontstaan van metastasen

Samen onderzoeken onderzoekers van het Fraunhofer ITEM, het Fraunhofer IWS en de Universiteit Regensburg de metastasering van tumorcellen in microfysiologische systemen. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS / Onderzoekers van het Fraunhofer ITEM, Fraunhofer IWS en de Universiteit Regensburg onderzoeken gezamenlijk de groei van tumorcellen in microfysiologische systemen. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS

Al sinds meerdere jaren ontwikkelt het Fraunhofer IWS microfysiologische systemen ter grootte van een medicijnendoosje. Nu is het mogelijk om tot tien weefselsnedes op één chip te cultiveren. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS

Om te ontdekken hoe kankercellen zich ontwikkelen en zich in het lichaam verspreiden, willen de onderzoeks partners de omgevingsomstandigheden in de toekomst nog effectiever nabootsen in de microsystemen. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS / In order to find out how cancer cells develop and spread in the body, the research partners want to simulate the environmental conditions in the microsystems even more effectively in the future. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS

Naast kanker kunnen ook andere aandoeningen, zoals fibrose, worden bestudeerd op weefselsnedes in microfysiologische systemen. Wetenschappers van het Fraunhofer IWS en het Fraunhofer ITEM werken hier samen aan binnen het project FIBROPATHS. © minkus-images.de/Fraunhofer IWS

Jaarlijks krijgen ongeveer een half miljoen mensen in Duitsland kanker. Ondanks de aanwezigheid van effectieve behandelmethoden voor veel soorten kanker blijven talrijke vragen over de ziekteontwikkeling onbeantwoord. Waarom ontstaat een tumor? Welke factoren bevorderen de groei van kankercellen? Waarom verspreiden metastasen zich in de loop van de tijd naar andere organen? De tot nu toe vooral gebruikte diermodellen geven de werkelijke processen in het menselijk lichaam slechts beperkt weer. Het Fraunhofer-Institut für Werkstoff- und Strahltechnik IWS in Dresden heeft in samenwerking met het Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM in Hannover en de Universiteit Regensburg speciale microsystemen ontwikkeld. Hierin bestuderen ze nu weefselsnedes van tumoren onder realistische omstandigheden.

Microfysiologische systemen ter grootte van een medicijndoosje ontwikkelt het Fraunhofer IWS al meerdere jaren succesvol. Hiermee kunnen orgaanfuncties of ziekteprocessen kunstmatig worden nagebootst met behulp van celkweken, ziektebeelden buiten het lichaam, dus ex vivo, worden onderzocht en medicijnen worden getest. »We stapelen daarvoor meerdere lagen kunststoffolie op elkaar«, legt Stephan Behrens uit, ontwikkelingsingenieur bij het Fraunhofer IWS. Eerst worden lasers ingezet om deze te structureren. Er ontstaan kanalen en kamers, pompen en kleppen. Hiermee worden bepaalde processen in het menselijk lichaam modelmatig weergegeven. In de microfysiologische systemen circuleert een bloed-achtige vloeistof die cellen van zuurstof en voedingsstoffen voorziet. Een nieuwe uitdaging in een interdisciplinaire project was het onderzoeken van de metastasering van tumoren in microfysiologische systemen.

Met deze wens benaderde Prof. Christoph Klein, leerstoel voor Experimentele Geneeskunde en Therapieën aan de Universiteit Regensburg en hoofd van de afdeling Gepersonaliseerde Tumortherapie bij het Fraunhofer ITEM, het Fraunhofer IWS. Samen met de Universiteit Erlangen-Nürnberg had de Deutsche Forschungsgemeinschaft in 2020 een speciale onderzoekscluster toegekend aan de Regensburger. Het doel hiervan is om te achterhalen hoe precies metastasen de organen koloniseren.

Tumor en immuunsysteem interageren op een chip

„Om dit te kunnen onderzoeken, was het voor ons belangrijk om meerdere weefselsnedes van tumoren in ons microfysiologisch systeem te integreren“, zegt Florian Schmieder, groepsleider bij het Fraunhofer IWS. Wereldwijd is dit voor het eerst gelukt in dit project. Tot tien weefselsnedes kunnen nu gelijktijdig op een chip worden gekweekt. Het team van het Fraunhofer IWS heeft daarnaast openingen gerealiseerd, waaruit op elk moment monsters kunnen worden genomen voor onderzoek. „Bovendien kunnen belangrijke parameters zoals het CO2-gehalte, de pH-waarde of de zuurstofconcentratie continu worden gemeten“, legt Schmieder uit. „De hiervoor gebruikte sensoren meten direct in het microfysiologische systeem en kunnen voor verdere onderzoeken worden hergebruikt.“

Hun kennis over de weefselsnedes brachten de experts van het Fraunhofer ITEM in. Zij zetten daarvoor fijnste snedes uit longweefsel in, legt Prof. Armin Braun uit, afdelingshoofd Klinische Farmacologie en Toxikologie bij het Fraunhofer ITEM. „Bij de operatie van een patiënt met een longtumor wordt niet alleen de tumor zelf, maar ook gezond weefsel verwijderd.“ Een met een oscillerende scheermesje uitgeruste vibratome produceert uit deze monsters dunne plakjes met een dikte van 350 micrometer en een diameter van ongeveer een centimeter. Deze worden nog steeds goed van voedingsstoffen voorzien. Opgebracht op de chip blijven de weefselsnedes in het microfysiologische systeem gedurende langere tijd vitaal en functioneel. „Zo kunnen we de interactie van het menselijke immuunsysteem met de tumor observeren“, voegt Braun toe. Alle relevante immuuncellen zijn al aanwezig in het snede. „Hiermee zitten we heel dicht bij het echte systeem, veel dichter dan met diermodellen mogelijk zou zijn.“

Systemen ook voor onderzoek naar andere ziekten gebruiken

Hoe ontwikkelt kanker zich precies en hoe verspreidt het zich in het lichaam? Een belangrijk punt daarbij: de stofwisseling in de tumor verschilt van die in normaal weefsel. „Voor artsen is het belangrijk om te kunnen onderzoeken onder welke omstandigheden in een orgaan metastasen worden aangetrokken“, legt Florian Schmieder uit. Hoge zuurstofconcentraties en de pH-waarde zijn daarvoor doorslaggevend. Deze omgevingsfactoren willen de onderzoekers van het Fraunhofer IWS in de toekomst nog effectiever in de microsystemen instellen. „Tot nu toe kunnen we bijvoorbeeld de zuurstofgehalte in het hele systeem aanpassen“, verduidelijkt hij. Een uitdaging is nu om verschillende zuurstofconcentraties op een chip mogelijk te maken, om de reactie van tumorcellen en metastasen daarop te kunnen observeren.

Ideaal zou zijn als verschillende weefselsoorten van een patiënt konden worden gecombineerd. „Dergelijke monsters komen in de praktijk echter uiterst zelden voor“, aldus Schmieder. Het is echter mogelijk om bloedmonsters en weefsel van dezelfde patiënt in het systeem samen te brengen. In combinatie met de verschillende sensoren ontstaat zo een meerwaarde die met andere methoden tot nu toe niet bereikbaar was. Hiermee kan de technologie ook worden ingezet als een zinvol alternatief voor dierproeven. Een volledige afschaffing van diermodellen is de wetenschap voorlopig echter nog niet gelukt.

Het 15-koppige team van het Fraunhofer IWS werkt daarnaast aan projecten die het gebruik van weefselsnedes voor andere ziekten testen. Een voorbeeld is fibrose. Hierbij vindt een gewijzigde reactie van het immuunsysteem plaats op het weefsel, dat daardoor ziekteverharding vertoont en zijn functie gedeeltelijk verliest. Deze processen beperken de functie van weefsels en organen. „We werken binnen het interne project FIBROPATHS aan deze vraagstelling“, zegt Schmieder. Het is nog te onderzoeken welke specifieke systemen de verschillende weefsels in het minilaboratorium nodig hebben om ze langer te kunnen kweken.

Nieuwe therapieën voor kankerpatiënten mogelijk

De tot nu toe verzamelde resultaten over het onderzoek naar tumorgroei en metastasenvorming met behulp van microfysiologische systemen stemmen Prof. Christoph Klein positief. „Als we ziekten willen onderzoeken, is dit een nieuwe, zeer interessante mogelijkheid die zich aandient“, zegt de arts. „Het volledig begrijpen van metastasering is een sleutel tot nieuwe therapieën die de latere vorming van metastasen in het lichaam van kankerpatiënten kunnen voorkomen.“

Florian Schmieder ziet in de technologie grote potentie voor de toekomst: „We worden steeds modularer in onze systemen.“ Verschillende bouwstenen kunnen in de toekomst opnieuw worden gecombineerd om de meest uiteenlopende wetenschappelijke vragen te beantwoorden.