11. COMPAMED Voorjaarsforum bracht microfluidica in de schijnwerpers – een onderwerp van groot belang voor de moderne laboratoriumgeneeskunde

De COMPAMED Voorjaarsforum heeft zich gevestigd als ontmoetingsplaats voor experts, ontwikkelaars, producenten en servicepartners in de medische technologie-industrie. Het jaarlijkse evenement biedt al in het voorjaar een vooruitblik op de COMPAMED, het internationaal leidende marktplatform voor toeleveranciers in de medische productie, dat elk jaar plaatsvindt van 13 tot 16 november 2017 in Düsseldorf. Het 11e Voorjaarsforum was op 3 mei 2017 (in Frankfurt am Main) gewijd aan microfluidica in de medische technologie – en wel in drie sessies over de onderwerpen 'Algemene aspecten en concepten', 'Productie van microfluidische apparaten' en 'BioMEMS en Cell Handling'. Achtergrond: De medische technologie ontwikkelt zich steeds meer richting een decentrale patiëntenzorg. Daarom moeten ook alle diagnostische en therapeutische maatregelen en apparaten werken op het 'Point of Care (PoC)'. Dit biedt grote voordelen ten opzichte van de eerdere praktijk, waarbij patiënten naar een arts worden verwezen en de tests in een laboratorium worden uitgevoerd. Zo kunnen stationaire verblijven worden vermeden, snellere resultaten voor specifieke diagnoses en gepersonaliseerde behandelingen worden bereikt, en kosten in het zorgsysteem worden verlaagd.

Om van deze pluspunten te kunnen profiteren, moeten apparaten voor diagnose en therapie geautomatiseerd en betrouwbaar werken. Monsters moeten in precies gedefinieerde hoeveelheden worden aangevoerd, voorbereid en getest. Medicijnen moeten worden afgestemd op het ziektebeeld van de individuele patiënt en gedoseerd. In al deze gebieden spelen microfluidische systemen een grote rol. Het 11e COMPAMED Voorjaarsforum heeft daarom getoond hoe deze componenten en systemen worden vervaardigd en welke materialen daarvoor worden gebruikt, maar ook hoe BioMEMS-producten worden ingezet in de diagnostiek of bij de dosering van medicijnen. Het forum wordt georganiseerd door de IVAM Fachverband für Mikrotechnik in samenwerking met de Messe Düsseldorf.

De betekenis die microfluidica al heeft verworven, kon worden aangetoond door Henne van Heeren van het bedrijf enablingMNT. enablingMNT (Dordrecht, Nederland) richt zich met kantoren in het Verenigd Koninkrijk, Nederland en Duitsland op marketing- en strategische ondersteuning op het gebied van micro- en nanotechnologieën (MNT). "We zien nog steeds grote groei, momenteel zijn al 750 bedrijven wereldwijd actief op het gebied van microfluidica," benadrukt Van Heeren. Ongeveer 45 nieuwe startups komen elk jaar bij, terwijl tegelijkertijd ongeveer 20 bedrijven dit gebied verlaten, worden overgenomen of moeten sluiten. Topadressen voor de commercialisering van microfluidica zijn de Universiteit van Californië, Berkeley, Harvard en het Massachusetts Institute of Technology. In Europa behoren de Universiteit Twente, ETH Zürich en de Universiteit van Cambridge tot de topgroep. Sinds 1998 is het aantal patenten met de term 'Microfluidic' in titel of samenvatting snel gestegen van nul naar meer dan 1.300 per jaar. Wat materialen betreft, is Polydimethylsiloxaan, een polymeer op siliciumbasis, zeer populair in universitair onderzoek, terwijl de industrie de voorkeur geeft aan cyclo-olefine-polymeren (COP) en cyclo-olefine-copolymers (COC), glas, een combinatie van glas en silicium, en polymethylmethacrylaat (PMMA). COC en COP worden vooral gebruikt voor wegwerpartikelen in de 'Point of Care'-sector, glas wordt vooral gekozen voor veeleisende toepassingen, bijvoorbeeld voor apparaten die vaak en langdurig worden hergebruikt, maar ook in gevallen waar hogere drukken en temperaturen nodig zijn.

Speeksel, urine of zweet zouden het invasieve bloedmonster kunnen vervangen

De meeste gezondheidscontroles baseren zich tegenwoordig op de analyse van bloed dat via invasieve technieken wordt verkregen. In het afgelopen decennium is er een stap gezet naar het gebruik van 'vrij toegankelijke' lichaamsvloeistoffen zoals speeksel, urine en zweet. De technologieën die worden gebruikt voor het verzamelen, voorbereiden en analyseren van deze monsters zijn echter niet precies, robuust of eenvoudig in gebruik. Bovendien zijn de resultaten die uit deze vloeistoffen worden verkregen niet bijzonder betrouwbaar. In het Centre Suisse d’Electronique et de Microtechnique SA (CSEM) in Landquart (Zwitserland) wordt onder deze omstandigheden gewerkt aan de ontwikkeling van verschillende sensoren voor niet-invasieve monitoring van patiënten, die ook kunnen worden gebruikt in Point of Care-diagnostiek en in apparaten voor therapie-monitoring. "Een groot deel van ons werk richt zich op de verschillende mogelijkheden van het nieuwe apparaat: het moet ook door ongetraind personeel kunnen worden gebruikt, het moet inzetbaar zijn in klinisch veeleisende situaties bij individuen van wie het moeilijk is bloedmonsters te verkrijgen, en het moet ook in afgelegen gebieden kunnen worden ingezet," legt Samantha Paoletti van het CSEM uit.

CSEM ontwikkelt verschillende technologieën die gebaseerd zijn op een modulaire aanpak voor diagnose. Dit omvat de voorbereiding van monsters, dus het verzamelen en verwerken van lichaamsvloeistoffen met verschillende microfluidische ontwerpen, en de detectie van speciale doelmoleculen zoals elektrolyten, eiwitten, peptiden, immunoglobulinen of kleine organische componenten (suikers, aminozuren, etc.). Hiervoor kunnen optische, fluorescerende of elektrochemische sensoren worden ingezet, die door het CSEM worden ontwikkeld, geproduceerd, functioneel gemaakt en geïntegreerd in verschillende kosteneffectieve oplossingen. Daarnaast werkt het centrum aan de detectie-eenheden, de bijbehorende elektronica, de stroomvoorziening en de gegevensoverdracht. "Ons huidige portfolio bestaat uit verschillende sensoren die bijvoorbeeld kalium- en natriumionen, glucose, lactaat, pH en impedantie-waarde detecteren," aldus Paoletti. CSEM heeft bewezen dat de sensoren kunnen worden geïntegreerd in kleding (wearables met zweetanalyse) of worden gebruikt voor speeksel- en urineonderzoek.

Combinatie van microfluidica en 3D-printen voor gebruik bij diabetes

Diabetes is niet alleen in Duitsland een volksziekte – in de leeftijdsgroep tussen 20 en 79 jaar zijn in de Bondsrepubliek meer dan 6,5 miljoen mensen eraan getroffen. De continue meting van de glucoseconcentratie is mogelijk in zowel bloed als in de interstitiële vloeistof (interstitiële vloeistof) in het onderhuids vetweefsel, omdat het glucosegehalte slechts met een marginale tijdsvertraging evenredig is aan dat in het bloed. Het CIS Onderzoeksinstituut voor Microsensoriek in Erfurt heeft door de combinatie van microfluidica en 3D-printen een nieuwe oplossing ontwikkeld voor het bepalen van het bloedglucosegehalte. "Het sensorconcept is echter niet bedoeld voor dagelijks gebruik door diabetespatiënten, maar moet voor toezicht in de intensivecare een bloedglucosewaarde over een periode van zeven dagen kunnen leveren," zegt Dr. Jan Freitag, onderzoeker bij CIS. De volledige sensor is ondergebracht in een kalibratiekamer die uit twee delen bestaat. Een daarvan is gevuld met een vloeistof zonder suiker, terwijl de andere een vloeistof met een gedefinieerde concentratie bevat. Dit maakt het mogelijk om eerst een meetpunt met nul procent te bewaren, en na het openen van de wand tussen de kamers een tweede meetpunt te registreren en zo een twee-punt kalibratie uit te voeren. Het hele systeem bestaat uit een miniatuur, buisvormige meetkamer met roosterachtige zijwanden (afmetingen: 25 mm lengte en 1,2 mm diameter), die de lichtbron aan de top en de interface van de optische componenten aan het uiteinde van de naald bevat. Als materiaal wordt kobalt-chroomstaal gebruikt. De complexe fabricage van de meetkamer met zijn skeletachtige structuur gebeurt via 3D-printen. Op deze manier was het mogelijk om met een selectief laser smeltproces skeletstructuren uit een metaallegering te bouwen met fysische afmetingen die geschikt zijn voor toepassing in het menselijk lichaam. "We kunnen tegelijkertijd 250 kanalen produceren op een voeder, wat kosten en tijd bespaart," aldus Freitag.

Handling van vloeistoffen tot in het nanoliter-bereik

Toekomstige laboratorium- en diagnose-toepassingen vereisen het afgeven van vloeistoffen in het bereik van micro- en zelfs nanoliters. Bestaande systemen voor het hanteren van de kleinste volumes zijn vaak niet precies genoeg om aan deze eisen te voldoen. Daarom heeft het Fraunhofer Institut für Fertigungstechnik und Automatisierung (IPA) onder de naam I-DOT (Immediate Drop on Demand Technologie) een nieuwe vloeistofhandling-technologie ontwikkeld, waarmee druppels van 2 tot 12 nanoliters kunnen worden gegenereerd door een drukimpuls. Grotere hoeveelheden worden bereikt door toepassing van tot 400 impulsen per seconde. De benodigde micro-templates voor de verdeling worden vervaardigd door micro-injectie-mallen, omdat deze technologie zeer precieze 'micro-wells' in goede kwaliteit kan reproduceren. Specialist voor micro-injectie-mallen is MDX Devices GmbH, dat zich richt op de kosteneffectieve productie van hoogprecisie onderdelen in micro- of precisie-injectie-mallen in kleine series van gevalideerde kwaliteit. "Wij produceren prototypes, micro-onderdelen en -apparaten van high-performance kunststoffen in micro- en precisie-injectie-mallen en voeren ook add-on processen uit, zoals bedrukking of daaropvolgende assemblage, vooral in kleine aantallen voor medische technologie, diagnostiek, farmaceutische industrie en biotechnologie, evenals voor micro-systeemtechnologie," bevestigt Harald Grün, algemeen directeur van MDX. Het bedrijf produceert voor de I-DOT-technologie verschillende microtiter-platen. De micro-injectie-mallen bieden bij de productie van hoogprecisie-onderdelen verschillende voordelen ten opzichte van het traditionele spuitgietproces, zoals een laag vulvolume, extreem korte cyclustijden, goede vulbaarheid, en hoge processtabiliteit, reproduceerbaarheid en kostenefficiëntie doordat het proces zeer energiezuinig is.

Volautomatische isolatie van tumorcellen uit een bloedmonster

In het project CTCelect, dat wordt gefinancierd door het Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), gaat het om het hanteren van zeer speciale cellen. Circulerende tumorcellen (Engels: Circulating Tumor Cells, CTCs) die in het bloed circuleren, worden in kankeronderzoek gezien als een belangrijke informatiebron over de voortgang van de ziekte en mogelijke therapieën. Ze vertonen echter een extreem lage concentratie in het bloed. In het kader van de Cluster voor geïndividualiseerde immuninterventie (Ci3) hebben het Fraunhofer ICT-IMM en partners een microfluïdisch doorstroomcytometer met geïntegreerde single-cell dispenser ontwikkeld, dat tumorcellen in een bloedmonster volledig automatisch kan isoleren. Dit maakt het mogelijk om conclusies te trekken over hoe verschillende tumortypen reageren op een behandeling. Daarnaast kunnen gerichte medicijnen worden ontwikkeld. In het in januari 2017 gestartte project gaat het nu om het valideren en karakteriseren van het eerder onderzochte proces voor het verrijken en scheiden van vrij circulerende tumorcellen uit echte klinische monsters. "We zullen een CTCelect-demonstratieapparaat opbouwen met bijbehorende assay en de gebruikersvereisten van klinische gebruikers inventariseren," legt projectcoördinator Dr. Michael Bässler van het ICT-IMM uit. Het labdemonstratiemodel moet uitgroeien tot een evaluatie-demonstrator. De klinische gebruiker, het Instituut voor Translational Skin Cancer Research aan het Universitair Medisch Centrum Essen, zal het geoptimaliseerde systeem testen op robuustheid, foutveiligheid en gebruiksvriendelijkheid. "We hebben de fundamentele haalbaarheid aangetoond, nu is het zaak om ons laboratoriumapparaat dichter bij de markt te brengen door relevante gegevens te verzamelen voor potentiële geïnteresseerden," aldus Bässler. Hoog op de wensenlijst staat ook het vinden van een koper die het systeem op de markt wil brengen – hiervoor zou COMPAMED het ideale platform kunnen zijn.

Voor COMPAMED 2017 worden in de hallen 8a en 8b van de Düsseldorfse beurslocatie bijna 800 exposanten uit meer dan 40 landen verwacht. De COMPAMED vindt parallel plaats aan de wereldwijde grootste medische beurs MEDICA 2017 (ca. 5.000 exposanten).