Con alta velocidad hacia el nuevo biotratamiento

Cultivo de clones en placas de 96 pocillos durante el desarrollo de líneas celulares. (Fuente: UGA Biopharma GmbH) / Cultivo de clones en placas de 96 pocillos durante el desarrollo de líneas celulares. (Fuente: UGA Biopharma GmbH)

Prueba de líneas celulares de alta productividad en biorreactores. (Fuente: UGA Biopharma GmbH)

Pruebas de líneas celulares altamente productivas en biorreactores. (Fuente: UGA Biopharma GmbH)

Desarrollo de procesos de purificación para biológicos. (Fuente: UGA Biopharma GmbH)

«Nuestro objetivo es que todos los biológicos puedan ser producidos en su destino con la misma calidad que en nuestro laboratorio. Esto incluye, además de una línea celular monoclonal estable, el medio First CHOice y el proceso de fabricación y purificación», explica el Dr. Lars Kober, director general de UGA Biopharma GmbH. (Fuente: UGA Biopharma GmbH) / «Nuestro objetivo es que todos los biológicos se fabriquen en su destino con el mismo nivel de calidad que en nuestro laboratorio. Esto no solo incluye una línea celular monoclonal estable, sino también el medio de cultivo celular First CHOice y el proceso de fabricación y purificación», explica el Dr. Lars Kober, director general de UGA Biopharma GmbH. (Fuente: UGA Biopharma GmbH)

En muchas alteraciones autoinmunes, cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, los biológicos producidos en células vivas muestran un alto potencial de curación, por lo que su uso se está volviendo cada vez más frecuente. Sin embargo, el camino desde el laboratorio hasta la producción a gran escala es mucho más complicado en el caso de los biopharmaceuticos que en el de los medicamentos convencionales: estos, a diferencia de sus equivalentes químicamente fabricados, están compuestos por moléculas altamente complejas y durante la producción reaccionan de manera sumamente sensible a fluctuaciones, por ejemplo, en la temperatura, el pH o la composición del medio de cultivo. Además, son necesarias análisis que consumen mucho tiempo durante el desarrollo de las líneas celulares para garantizar posteriormente la alta calidad del producto. Para acelerar el proceso de fabricación sin temer pérdidas de calidad, el desarrollador por contrato UGA Biopharma GmbH ofrece un desarrollo de líneas celulares de alta velocidad, incluyendo análisis, purificación y desarrollo de procesos biológicos en biorreactores. Gracias al uso de un vector de expresión optimizado, se puede lograr una alta productividad de los clones. De esta manera, en solo cuatro meses se pueden desarrollar líneas celulares monoclonales y altamente productivas.

La producción de biológicos basados en células vivas modificadas genéticamente en biorreactores es extremadamente laboriosa y la calidad de los clones, así como la calidad de los terapéuticos fabricados, dependen de muchos factores. Las mínimas fluctuaciones, por ejemplo, en el suministro de oxígeno o en la temperatura del fermentador, pueden afectar negativamente la calidad del producto, de modo que el terapéutico puede volverse inutilizable al final, y las pérdidas económicas para el productor pueden ser elevadas. Por ello, UGA Biopharma GmbH presta especial atención durante el desarrollo de nuevas líneas celulares a la productividad, estabilidad y calidad de los clones. Gracias a procesos específicamente coordinados y a la experiencia de años, la empresa solo necesita siete meses para desarrollar la línea celular, incluyendo el desarrollo del proceso biológico y de purificación, así como la provisión simultánea de todos los datos analíticos necesarios.

De la idea a la línea celular de producción

El trabajo de UGA Biopharma comienza con una biomolécula: "Si en un trabajo de investigación en una universidad o en una empresa se identifica una biomolécula con efecto terapéutico, esto es, una descubrimiento interesante, pero aún no es un producto", explica el Dr. Lars Kober, director general de UGA Biopharma GmbH. "Muchas veces, los centros de investigación y las empresas no disponen del conocimiento o de la capacidad necesarios para transformar rápidamente descubrimientos interesantes en un producto bioterapéutico (también llamado biológico)". Aquí es donde entran en juego los desarrolladores por contrato como nosotros: desarrollamos líneas celulares altamente productivas que producen el bioterapéutico deseado con alta eficiencia." Para ello, primero se debe caracterizar la molécula para determinar las propiedades deseadas del producto y el llamado Gene of Interest (GOI), que luego se introduce en el vector de expresión propio de la empresa. "Hemos optimizado el vector de expresión y la generación de líneas celulares en los últimos años, de modo que en el menor tiempo posible se puedan crear líneas celulares de producción estables y altamente productivas, con las que se pueden alcanzar concentraciones de producto de hasta 7 g/L", añade Kober.

En los últimos años, una célula de ovario de hamster chino (CHO) ha demostrado ser especialmente adecuada. Durante el desarrollo de la línea celular, se introduce en esta célula el vector de expresión, generando así una mezcla de células con diferentes propiedades. Mediante clonación de células individuales, se aíslan las líneas celulares monoclonales altamente productivas (clones), se cultivan y se crean bancos celulares para almacenamiento a largo plazo a -196 °C.

La búsqueda del clon adecuado

"Las empresas farmacéuticas generalmente tienen numerosos requisitos para las líneas celulares aisladas, como la escalabilidad, la monoclonalidad y, por supuesto, una alta productividad y estabilidad del clon", explica Kober. "Además, los biológicos producidos no deben causar reacciones inmunogénicas en el paciente ni estar contaminados con virus o micoplasmas". Por ello, la empresa se rige por las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), responsable de la evaluación y supervisión de medicamentos. Durante el proceso de desarrollo, la empresa también realiza análisis de glicanos para obtener información valiosa temprana para la selección de clones prometedores.

Los clones aislados se expanden en el siguiente paso: "Normalmente, las células se cultivan en laboratorio, en biorreactores de vaso agitado. Muchos desarrolladores por contrato se limitan a esto". Sin embargo, para garantizar que las líneas celulares sean realmente escalables, los técnicos de laboratorio realizan posteriormente una transferencia de proceso a biorreactores y derivan un proceso biológico adecuado.

"Pero la 'mejor' línea celular no sirve de nada si no puede cultivarse y si los biológicos producidos no se pueden purificar", señala Kober. Por ello, UGA Biopharma no solo optimiza el proceso de fabricación en biorreactores, sino que también desarrolla el proceso de purificación adecuado y verifica la eficacia de los biológicos purificados mediante diversos ensayos de unión y en modelos de cultivo celular. Cuando es necesario, también se ofrece un medio de cultivo optimizado junto con las líneas celulares desarrolladas y el proceso de fabricación. Normalmente, se utiliza el medio de cultivo propio de la empresa, First CHOice, desarrollado por UGA Biopharma. Con la ayuda de este medio y de las alimentaciones correspondientes, en el proceso final de fabricación se puede influir de manera favorable tanto en la concentración del producto alcanzada y, por ende, en los costos de producción (Cost of goods), como en la calidad del producto biológico fabricado.

Tiempo de desarrollo corto como requisito previo

En total, desde la idea hasta la entrega de la "línea celular final" junto con el proceso, solo pasan siete meses: cuatro meses para el desarrollo de la línea celular y tres meses para el desarrollo del proceso biológico, el proceso de purificación y la realización de análisis. "Los tiempos de desarrollo cortos son esenciales en la industria farmacéutica, ya que la protección por patente de los medicamentos generalmente expira a los 20 años", enfatiza Kober. "Durante este período, se deben completar rápidamente todas las fases del desarrollo tecnológico, diversos estudios clínicos y el proceso de aprobación, ya que, tras la expiración de la patente, los márgenes de beneficio de los medicamentos fabricados suelen disminuir notablemente. Cada mes cuenta, ya que los tiempos de desarrollo cortos permiten una entrada temprana en el mercado y aseguran la ganancia incluso antes de que expire la patente".

Tras finalizar el desarrollo, la empresa apoya a sus clientes en la transferencia del proceso a la planta de fabricación y está disponible en cualquier momento ante problemas. "Nuestro objetivo es que todos los biológicos puedan producirse en su destino con la misma calidad que en nuestro laboratorio. Esto incluye, además de una línea celular monoclonal estable, el medio First CHOice, así como el proceso de fabricación y el proceso de purificación", confirma Kober.