Cómo el Botox ingresa en nuestras células

Volodymyr Korkhov (enlaces) y Richard Kammerer del Centro de Ciencias de la Vida en el PSI han dado un paso importante para entender cómo la neurotoxina botulínica, en breve Botox, penetra en nuestras células nerviosas. © Instituto Paul Scherrer PSI/Mahir Dzambegovic / Volodymyr M. Korkhov (izquierda) y Richard Kammerer del Centro de Ciencias de la Vida en el PSI han logrado avances importantes para comprender cómo la neurotoxina botulínica, conocida como Botox, entra en nuestras células nerviosas. © Instituto Paul Scherrer PSI/Mahir Dzambegovic

Investigadores del Centro de Ciencias de la Vida en el Instituto Paul Scherrer PSI han aclarado por primera vez los cambios estructurales de la Neurotoxina del Botulismo, conocida como Botox, de los que se sospecha que son decisivos para su entrada en la célula nerviosa. Esto podría permitir que el efecto paralizante de este potente veneno nervioso se utilice en el futuro de manera más dirigida y completa en terapias, por ejemplo, en el tratamiento del dolor. El estudio ha sido publicado en la revista especializada Nature Communications.

La Neurotoxina del Botulismo A1, más conocida por la marca Botox, no solo es una herramienta cosmética popular, sino también un veneno nervioso bacteriano altamente efectivo que, en dosis controladas, se emplea como medicamento. Bloquea la transmisión de señales de los nervios a los músculos: esto puede relajar los músculos debajo de la piel, lo cual se utiliza en cosmética para suavizar las expresiones faciales. Pero también puede aliviar dolencias causadas por músculos espasmódicos o señales nerviosas defectuosas, como espasticidad, debilidad de la vejiga o malposiciones oculares. Sin embargo, en dosis demasiado altas, el Botox puede ser mortal si provoca parálisis de los músculos respiratorios. Esto suele ocurrir tras una intoxicación bacteriana por carne y se denomina «botulismo».

Para emplear la Neurotoxina del Botulismo como medicamento de manera lo más eficaz posible, controlar con precisión su efecto y ampliar sus aplicaciones, los investigadores desean entender mejor cómo la toxina penetra en una célula nerviosa para desplegar su efecto. Sin embargo, hasta ahora se sabía poco al respecto. «Eso se debe principalmente a que hasta ahora no disponíamos de datos estructurales sobre cómo se ve la toxina en su longitud completa cuando está unida al receptor de la célula nerviosa», explica Richard Kammerer del Centro de Ciencias de la Vida del PSI. Hasta ahora, solo existían estudios sobre la estructura de dominios individuales de la toxina — es decir, partes específicas de su estructura molecular compleja — y sobre la estructura de dichos dominios en conjunto con el receptor o uno de sus dominios.

Observaciones a -160 grados

Para cambiar esto, Kammerer y su equipo se unieron al grupo de investigación de Volodymyr Korkhov. Este trabaja en el mismo laboratorio del PSI y está especializado en la determinación estructural de proteínas, en particular proteínas de membrana. En el estudio conjunto, los investigadores examinaron en un microscopio electrónico de criogenia muestras de la neurotoxina sola y en conjunto con el receptor. En la criomicroscopía electrónica, las muestras se congelan rápidamente a -160 grados sin que se formen cristales de hielo. «De esta forma, la muestra mantiene su estructura de forma permanente y podemos estudiarla con calma», explica Basavraj Khanppnavar, autor principal del estudio. «Esto nos permite obtener conocimientos muy precisos sobre la arquitectura molecular», añade su colega y también coautora, Oneda Leka.

De esta manera, los investigadores determinaron tanto la estructura de toda la toxina por sí sola como la estructura del complejo molecular en conjunto con el receptor. Lo hicieron en condiciones de pH bajo y neutro, como las que se encuentran en el llamado vesículo sináptico. Tras la unión de la toxina al receptor, este orgánulo celular en forma de burbuja lo internaliza y lo transporta al interior de la célula.

La forma compacta puede interactuar mejor

Como se demostró, la disminución del pH en el «vesículo en maduración» es decisiva para el transporte de la toxina desde el vesículo a través de su membrana hacia el citosol — que es la parte de la célula donde ocurren la mayoría de las reacciones bioquímicas y donde también actúa la toxina. «A pH bajo, alrededor de 5,5, la toxina se pliega de su forma normalmente alargada y abierta a una forma esférica y compacta», informa Volodymyr Korkhov. Esto acerca los dominios clave de la proteína a la membrana del vesículo. «A pH neutro, alrededor de 7, permanecen en su forma alargada, demasiado lejos de la membrana para interactuar», explica. La llamada translocación de la toxina desde el interior del vesículo al citosol de la célula no puede entonces ocurrir.

Entre los grupos de investigación que trabajan en el mismo tema, el equipo del PSI es el primero en proporcionar datos estructurales de la toxina en su longitud completa y en el complejo con el receptor antes de la translocación. «Con esto, ahora tenemos una idea mucho más realista de los mecanismos decisivos de la translocación», afirma Kammerer. Sin embargo, aún se necesitan más estudios para comprenderlo completamente. «Pero con el estudio publicado ahora, ya hemos dado un paso importante que podría ayudar a utilizar la neurotoxina del botulismo de manera mucho más efectiva, por ejemplo, en el tratamiento del dolor.»