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Konventioneller Reinraus vs. RABS vs. Isolator. Was ist die richtige Lösung?

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Vom Allgemeinen zum Speziellen
Die GMP-Regularien von heute beschreiben die Anforderungen an Räume und Ausrüstungen in hochreinen Fertigungsszenarien, sagen aber in der Regel nichts aus über das Erreichen dieser Vorgaben. Von der halbautomatischen Ampullenfüll und -verschließmaschine (ROTA, 800 St/h) durch ?pharmazeutische Produktionspioniere" um 1923 über die erste Kompaktanlage in Isolatortechnik von 1989 bis hin zur Arbeitsgruppe der ?ISPE" um Jack Lysfjord (Bosch Packaging Technology) und deren Definition des RABS im Jahre 2005 reichen die Entwicklungsschritte dieses Hightech-Kapitels.

Bezogen auf die aspetische Fertigung gilt der Mensch nach wie vor als größte Verunreinigungsquelle. Eine strikte Trennung von Produkt und Produzent ist also geboten, um eine reproduzierbare Qualität zu gewährleisten. Aber auch unter umgekehrten Vorzeichen ist eine Separierung nötig, denn giftige ?high potent drugs" beispielsweise schädigen Menschen wie Umwelt erheblich. Hier hängt der Umfang der Trennung von der Toxizität der Produkte sowie von deren Aggregatzuständen ab.

Drei Wege
Das Reinraumkonzept wägt üblicherweise die Themenfelder Produktspezifika, Kostenrahmen, zu erfüllende Regularien und auftretende Gefährdungspotentiale gegeneinander ab und sucht den optimalen Weg zur technischen Lösung. Bezogen auf die Sterilfertigung stehen mittlerweile drei Systeme zur Verfügung, um dieses Optimum zu erreichen. Zunächst die klassischen Reinräume, dann RABS (Restricted Access Barrier Systems) und die Isolatortechnik.

In unterschiedlichem Maße widerspiegeln diese Systeme die eingangs erwähnten Forderungen nach lückenlosem Schutz des Steril-Erzeugnisses. Auch die fortschreitende Toxizität der Produkte und die zunehmende Trennung von Mensch und zu verarbeitender Substanz werden unterschiedlich stark umgesetzt.

Die drei technologischen Entwicklungsschritte sind auch Ausdruck eines gestiegenen Automatisierungsgrads in der Produktion z. B. bei CIP/SIP-Systemen, VHP-Dekontaminationen, automatischen IPK-Kontrollen, automatischen Be-/Entladesystemen für ST-Anlagen oder integrierten Luftkeimsammelgeräten/Partikelmessgeräten.

Reinraum
Weltweit ist der Reinraum am häufigsten verbreitet. Die Füllmaschinen stehen darin in einem gerichteten und turbulenzarmen Luftstrom, dem Laminar-Flow (LF), also in Klasse A mit einer Umgebung in Klasse B. Er ist sehr flexibel, dass heißt, im Falle einer Störung kann schnell eingegriffen werden, indem die Maschinenbeschutzung nach vorherigem Maschinenstopp geöffnet wird und der Bediener die Störung unter LF beseitigen kann. Aber genau das birgt mikrobiologische und partikuläre Risiken für das Produkt. Die Nachteile am konventionellen Reinraum sind somit, dass ein Produktschutz nur bedingt und ein Personenschutz nicht möglich sind. Weiter spiegeln sich die Schleusungsvorgänge negativ durch den Zeitaufwand und die damit verbundenen Kosten. Der klassische Reinraum entspricht heute in der aseptischen Abfüllung nicht mehr dem Stand der Technik.

RABS
RABS stellt den aktuellen Stand der Technik in der Produktion von aseptischen Arzneimitteln dar. Es wird unterschieden zwischen passivem RABS, aktivem RABS, passivem cRABS und aktivem cRABS. RABS wird bei neuen Anlagen verstärkt eingesetzt. Generell ist der Produktschutz und auch Personenschutz deutlich höher als beim klassischen Reinraum.

Der RABS verfügt über eine feste Maschinenverkleidung und im Inneren herrscht die Klasse 100 (ISO 5). Sicherheitsverriegelte Türen und Eingriffe ausschließlich mit Hilfe fest installierter Handschuhe sorgen für ein hochreines Arbeitsumfeld.

Passiver RABS
Die Umgebung des RABS besteht in der Klasse 10.000 (ISO 7). Die Maschine ist ausgestattet mit einer Laminar-Flow-Decke Klasse 100 (ISO 5) und vefügt über ein zentrales HVAC-Gerät. Luft strömt auf Höhe der Maschinenplatte in den Raum ein. Die Schutzverkleidung schließt direkt mit der LAF-Decke ab. Eingriffe sind über Handschuhe möglich.

Aktiver RABS
Laminar-Flow innerhalb der RABS wird gewährleistet durch ein eigenes Umluftgerät in der Klasse 100, ISO 5, dass zusammen mit der Schutzverkleidung eine Einheit bildet. Die Zuluft kommt direkt aus dem Raum und die Luft in der Maschine strömt auf Höhe der Maschinenplatte. RABS Klasse 10.000 (ISO 7) herrscht in der Umgebung. Eingriffe erfolgen über Handschuhe.

Passiver cRABS
Die Umgebung des RABS liegt in diesem Fall in der Klasse 10.000 (ISO 7) vor und die Laminar-Flow-Decke entspricht der Klasse 100 (ISO 5). Die Schutzverkleidung der Maschine schließt direkt mit der LAF-Decke ab. Der passive cRABS verfügt über ein zentrales HVAC-Gerät. 100% Umluft mit Vorfilter in der Abluft schützen die Klimakanäle. Die Reinigbarkeit der Umluftkanäle und ein kontaminationsfreier Wechsel der Filter ist jederzeit möglich. Der Eingriffe in den Arbeitsbereich erfolgt über Handschuhe.

Aktiver cRABS
Die Laminar-Flow-Decke ist mit eigener Umluftanlage der Klasse 100 (ISO 5) ausgestattet und die Zuluft kommt direkt aus dem RABS. Wie beim passiven cRABS besteht 100% Umluft mit Vorfilter in der Abluft. Die Reinigbarkeit der Umluftkanäle und ein kontaminationsfreier Wechsel der Filter ist ebenfalls möglich. Die Schutzverkleidung und das Umluftgerät bilden eine Einheit in einer Umgebung der Klasse 10.000 (ISO 7). Eingriffe in den Produktionsprozess geschehen über Handschuhe.

Zur Verwendung von RABS müssen die Produktionsprozesse stabil laufen, denn Handschuheingriffe sind aufwendig. Die Türen können im Notfall geöffnet werden (SOP für Notfall). Wie beim Reinraum schlagen auch hier die Zeit- und Kostenfaktoren durch Schleusungsvorgänge negativ zu Buche.

Isolator
Der Isolator stellt ein Höchstmaß an Produkt-/Personenschutz dar. Seine Umgebung genügt der Klasse ISO 8. Der Isolator verfügt über eine eigene Temperatur-/Luftfeuchteregelung und eine

Druckzonierung ist problemlos möglich. Dabei ist je nach Aufgabenstellung eine negative wie positive Druckkaskade (Personen- und Produktschutz) realisierbar. Im Inneren herrscht die Klasse 100 (ISO 5). Die geschlossene Kabine ist mit einem eigenem Lüftungsgerät ausgestattet, das die Umluft entweder durch einen Umluftkanal oder durch Doppelscheiben sicherstellt. In der Regel ist eine VHP Begasung vorgesehen.

Es entstehen keine Kosten oder Zeitverluste durch Schleusungsvorgänge. Die Isolatortür kann bei laufender Produktion nicht geöffnet werden. Eingriffe geschehen ausschließlich über Handschuhe. Der Isolator stellt große Anforderungen an die Personalqualifikation und zieht einen hohen Aufwand in Qualifizierung und Validierung nach sich.

Gegenüberstellung der Systeme

REINRAUM

RABS

ISOLATOR

geringe Trennung Produkt / Mensch

gewisse bis hohe Trennung Produkt / Mensch

strikte Trennung Produkt / Mensch

manueller Eingriff unter ISO 5 möglich

manueller Eingriff im Regelfall nur mit Handschuhen möglich

manueller Eingriff grundsätzlich nur mit Handschuhen möglich

hohe Grundqualifikation des Operators

höhere Grundqualifikation des Operators

höchste Anforderungen an Qualifikation des Operators

hohes Kontaminationsrisiko

geringes Kontaminationsrisiko

sehr geringes Kontaminationsrisiko

Einflussfaktor Mensch sehr hoch

Einflussfaktor Mensch gering

Einflussfaktor Mensch sehr gering

standardisiertes Qua / Val-Prozedere

höherer Qual / Val-Aufwand

sehr hoher Qual / Val-Aufwand

hohe Flexibilität

eingeschränkte Flexibilität

kaum Flexibilität

 

 

REINRAUM

RABS

cRABS

ISOLATOR

Personenschutz

--

+

++

++

Produktschutz

-

+

++

++

Qualität Umgebungsluft

ISO 7

ISO 7

ISO 7

ISO 8

Druckzonierung

--

-

++

++

Unterdruckbetrieb

--

--

++

++

VMP Ausrüstung

-

-

+

++

Fazit

1. Der konventionelle Reinraum mit Abfüllmaschine und klassischer Maschinenbeschutzung ist in der aseptischen Fertigung heute nicht mehr empfehlenswert.

2. Der konventionelle Reinraum in Verbindung mit einer RABS ist heute für klassische aseptische Fertigung die empfehlenswerte Technologie.

3. Bei erhöhten Anforderungen an den Produkt- und Personenschutz sind cRABS oder Isolatoren die richtigen Lösungen. Beide Systeme unterscheiden sich nicht mehr drastisch, wobei im Einzelfall ein Kostenvergleich erstellt werden sollte.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlin

 

 

 

 

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